Des échantillons de sang archivés, collectés des années avant le diagnostic du cancer, ont donné aux chercheurs une occasion rare d’examiner si des changements moléculaires dans l’ADN circulant apparaissent bien avant que la maladie ne soit détectée cliniquement.
Étude : L’ADN sans plasmocytes de pré-diagnostic révèle des signatures précoces du risque de cancer de la prostate et du sein jusqu’à huit ans avant la détection clinique
Une étude récente dans la revue Génomique cellulaire suggère que l’acide désoxyribonucléique acellulaire à l’échelle du génome (cfDNA) les modèles de méthylation peuvent aider à stratifier le risque de cancer des années avant le diagnostic, avec des performances prédiagnostiques plus élevées pour le cancer de la prostate que pour le cancer du sein. En particulier, la méthylation silencieuse pourrait aider à stratifier le risque de cancer de la prostate jusqu’à huit ans avant la détection clinique, tandis que les signaux du stimulateur mammaire varient selon le sous-type et le stade de la maladie.
Les personnes classées à haut risque présentaient un taux de diagnostic de cancer de la prostate 3,55 fois plus élevé au cours du suivi, tandis que l’estimation correspondante du cancer du sein était 2,3 fois plus élevée. Cependant, le résultat du cancer du sein était incertain et ne répondait pas au seuil conventionnel de signification statistique, ce qui suggère que la méthylation plasmatique du cfDNA pourrait avoir un potentiel de stratification du risque de cancer.
La détection précoce du cancer pourrait faciliter un traitement rapide et améliorer les résultats et la qualité de vie des patients. Les cancers à leurs stades initiaux sont comparativement plus faciles à traiter que les cancers avancés qui peuvent s’être propagés à d’autres tissus et organes. Les stratégies qui identifient les personnes présentant un risque élevé de cancer avant le diagnostic clinique pourraient potentiellement permettre une évaluation et une intervention plus précoces.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné si la réglementation cfDNA les signaux de méthylation indiquant le risque de cancer du sein et de la prostate pourraient être détectés des années avant le diagnostic clinique. Ils ont analysé 491 échantillons de plasma et utilisé l’apprentissage automatique pour évaluer les signaux de méthylation. Des échantillons de participants ayant développé un cancer par la suite ont été collectés deux semaines à neuf ans avant le diagnostic. Au total, 171 échantillons ont été obtenus auprès de personnes ayant développé par la suite un cancer du sein, 93 auprès de celles ayant développé ultérieurement un cancer de la prostate et 227 auprès de témoins sans cancer.
Pour l’analyse, l’équipe a lié l’Étude sur la santé Ontario (SST) les données de plus de 40 000 personnes aux dossiers de santé du Registre canadien du cancer. Cela a permis d’identifier les participants qui n’avaient pas de cancer au début de l’étude, mais qui ont ensuite développé un cancer et de sélectionner des témoins appariés en fonction du sexe, de l’âge, de la période d’échantillonnage et des facteurs de mode de vie et de santé tels que la consommation d’alcool et le tabagisme.
Les chercheurs ont réalisé cfDNA séquençage d’immunoprécipitation (cfMeDIP-séq) pour explorer le méthylome. Après avoir exclu les échantillons présentant une faible efficacité d’immunoprécipitation ou une faible complexité de bibliothèque, des régions différentiellement méthylées (DMR) ont été évalués pour leur enrichissement dans toutes les régions génomiques.
L’équipe a formé des modèles de régression logistique à l’aide d’un ensemble de données de découverte comprenant 70 % de participants du même âge sans cancer et de ceux dont le cancer a été détecté dans les cinq ans suivant le début de l’étude. Ils ont enquêté pour savoir si cfDNA les marqueurs de méthylation pourraient distinguer les individus qui ont développé plus tard un cancer du sein ou de la prostate, y compris ceux diagnostiqués jusqu’à neuf ans après le départ.
Pour évaluer la généralisabilité, les chercheurs ont exploré cfDNA profils de méthylation dans des ensembles de données externes impliquant le cancer de la prostate, les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou (HNSCC), les témoins non cancéreux et les participantes atteintes d’un cancer du sein avancé de l’évaluation des acides nucléiques ciblés sur le cancer à l’échelle de l’Ontario (OCTANE) étude. Ils ont comparé le pré-diagnostic cfDNA DMR avec génomique ADN (ADNg) données de la prostate (n = 502) et le sein (n = 846) tissus cancéreux, tissus normaux adjacents et leucocytes du sang périphérique (PBL).
Résultats
L’âge moyen au moment du diagnostic était de 66 ans pour le cancer de la prostate et de 60 ans pour le cancer du sein. Les tumeurs de la prostate de stade I et II représentaient respectivement 28 % et 52 % des cas, et les scores de Gleason de 6 et 7 représentaient 32 % et 52 %. Parmi le groupe des cancers du sein, les tumeurs de stade I représentaient 68 % des cas.
Le DMR fréquemment cartographiés sur des régions régulatrices et des séquences répétitives. Entre 38 % et 51 % des amplificateurs, promoteurs ou silencieux se chevauchaient, tandis que 61 % à 86 % se produisaient dans des séquences répétitives. Dans ces DMR, ADN Les modèles de méthylation ont montré des similitudes avec ceux observés dans les tissus cancéreux et les cellules immunitaires. En particulier, l’équipe a découvert un enrichissement significatif des voies inflammatoires impliquant le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et l’interleukine-2 (IL-2)-transducteur de signal et activateur de transcription 5 (STAT5) signalisation dans cfDNA des deux groupes de cancer.
Dans cfDNA DMR chez les participants atteints d’un cancer de la prostate, un enrichissement a été observé dans la cible mécaniste de la rapamycine (mTOR), protéine kinase activée par un mitogène (MAPK), virus du sarcome du rat de Kirsten (KRAS) et les voies de signalisation p53. Le cfDNA DMR des participantes atteintes d’un cancer du sein ont montré un enrichissement en p53, ADN voies de réparation et d’hypoxie.
Signaux de méthylation dans cfDNA Les régions silencieuses pourraient stratifier le risque futur de cancer de la prostate, les individus à haut risque présentant un risque 3,55 fois plus élevé après ajustement en fonction de l’âge, de la consommation d’alcool et des antécédents familiaux. Alors que l’hyperméthylation amplificatrice prédisait modestement le cancer du sein, ces changements distinguaient fortement la maladie à un stade avancé. Dans l’ensemble des tests retenus, le groupe à haut risque de cancer du sein présentait un risque estimé 2,3 fois plus élevé que le groupe à faible risque, mais l’estimation était imprécise et ne respectait pas le seuil conventionnel de signification statistique.
Plasma de pré-diagnostic cfDNA DMR ont montré une méthylation différentielle concordante CPG sites dans les tissus cancéreux en vrac par rapport à PBLmais de nombreux signaux sont également apparus dans les tissus normaux correspondants et peuvent refléter la biologie des tissus d’origine ou des cellules immunitaires. La signature de la prostate distinguait également une maladie localisée et métastatique établie, et la signature du sein distinguait un cancer du sein établi à un stade avancé. En utilisant SSTSelon les seuils dérivés de 0,15 et 0,40, les taux d’incidence du cancer sur huit ans étaient respectivement de 11,3 % et 6,2 % dans les groupes à haut risque de cancer de la prostate et du sein, contre 1,8 % dans chaque groupe à faible risque.
Pour le cancer du sein pré-diagnostic, le classificateur activateur a obtenu AUROC de 0,62 dans l’ensemble de découverte et de 0,58 dans l’ensemble de test retenu. Pour le cancer du sein établi à un stade avancé, le AUROC était de 0,87 lorsque les cas étaient comparés à SST contrôles sans cancer du sein et 0,94 par rapport aux échantillons externes non cancéreux du sein. Pour le cancer de la prostate pré-diagnostique, les biomarqueurs basés sur le top 100 cfDNA silencieux DMR atteint AUROC de 0,78 dans l’ensemble de découverte et de 0,73 dans l’ensemble de test.
Les auteurs ont noté plusieurs limites, notamment la petite taille des échantillons dans des sous-types de cancer plus rares, le suivi variable parmi les témoins et l’absence d’une cohorte externe indépendante pour la validation prospective des modèles de risque.
Dans l’ensemble, les résultats suggèrent que les cellules sans plasmocytes ADN peut révéler des signatures moléculaires associées à de futurs cancers du sein et de la prostate des années avant la détection clinique, avec une stratification pré-diagnostique plus forte du risque de cancer de la prostate. Si elles sont confirmées par des études prospectives indépendantes de plus grande envergure, de telles approches pourraient éventuellement compléter les stratégies existantes de dépistage et d’évaluation des risques, cfDNA les tests servent de complément plutôt que de remplacement de la mammographie.
Le potentiel de prédire le cancer du sein et de la prostate jusqu’à 8 ans avant qu’ils ne soient diagnostiqués à partir des modèles de méthylation de l’ADN sans cellules sanguineshttps://t.co/1fv5Pi4TR6
– Eric Topol (@EricTopol) 21 septembre 2026
