Des chercheurs du centre médical universitaire Radboud et de l'université de Bâle ont découvert de nouvelles causes génétiques de cécité héréditaire. Leur étude montre que des modifications de morceaux spécifiques d’ADN, qui jouent un rôle dans le traitement de l’information génétique, peuvent conduire à une rétinite pigmentaire. Cette maladie oculaire touche environ 1 personne sur 5 000 dans le monde, provoquant une « vision tunnel » et conduisant souvent à une cécité légale. La découverte apporte des éclaircissements à des dizaines de familles dans le monde et ouvre de nouvelles possibilités de diagnostic et de conseil dans les maladies héréditaires.
La rétinite pigmentaire (RP) est un trouble dans lequel les cellules en bâtonnets et en cônes de la rétine meurent progressivement. Les personnes touchées souffrent d’abord de cécité nocturne, suivie d’une vision tunnel. Certains finissent par perdre complètement la vue. Bien que plus d'une centaine de gènes soient connus pour causer la RP, chez 30 à 50 pour cent des patients, la cause génétique reste non résolue, même après des tests ADN approfondis. Les chercheurs de Radboudumc ont désormais résolu une partie de cette énigme.
D'une famille à des dizaines
La découverte a commencé avec une famille américaine composée d'un père et de huit enfants atteints de cécité et d'autres maladies génétiques. « Ils sont venus nous demander : qu’est-ce qu’il y a derrière tout ça ? Y a-t-il une cause expliquant toutes ces conditions, ou plusieurs gènes sont-ils impliqués ? déclare la chercheuse principale Susanne Roosing, généticienne moléculaire à Radboudumc. «Nous n'avons pas trouvé de cause dans un gène RP connu. Nous avons donc analysé tout l’ADN des parents et des enfants. Cela expliquait les autres conditions, mais pas le RP. Nous savions alors que nous devions chercher une nouvelle cause. Un défi de taille, mais nous avons finalement découvert une variation dans le gène RNU4-2.»
Le changement se produit dans un gène spécial, RNU4-2, qui ne produit pas de protéine mais uniquement de l'ARN. L'ARN de ces gènes s'associe à des protéines et à d'autres ARN et l'ensemble du complexe résultant contribue à l'édition de l'information génétique (épissage), une étape requise avant qu'une cellule puisse fabriquer des protéines. D'autres changements dans RNU4-2 ont été récemment liés à des troubles du développement. La variante de la famille américaine atteinte de RP se situe cependant à un point charnière critique de l’ARN. Cela perturbe un mécanisme de régulation apparemment important pour la rétine, conduisant finalement à la cécité.
Analyse de 5 000 patients
En collaboration avec les chercheurs Mathieu Quinodoz et Carlo Rivolta de l'Université de Bâle et leurs collègues du monde entier, l'équipe a lancé une analyse à grande échelle de l'ADN de 5 000 patients dont la cause génétique sous-jacente à la RP était encore inconnue. Ils ont trouvé, en plus des modifications dans RNU4-2, quatre gènes similaires, fournissant ainsi un diagnostic moléculaire pour 153 individus issus de 67 familles. Ces variantes expliquent désormais environ 1,4 pour cent de tous les cas de RP non résolus dans le monde.
C’est un énorme pas en avant. Nous avons non seulement identifié une nouvelle cause de cécité, mais nous montrons également que les segments d'ADN qui ne fabriquent pas de protéines restent cruciaux. Les gènes non codants n’ont jamais été associés à des maladies héréditaires de la rétine. »
Kim Rodenburg, chercheuse en génétique à Radboudumc
La famille américaine qui a lancé cette recherche est ravie de cette avancée. Ils ne s’attendaient pas à ce que la recherche sur leurs gènes puisse aider 66 autres familles. «Ils connaissent désormais la source de leur cécité», explique Roosing. «Et ils peuvent faire des choix éclairés, comme recourir à des tests génétiques préimplantatoires pour éviter de transmettre la maladie à leurs enfants.» C'est incroyablement précieux.
Un nouveau chapitre en génétique
Cette avancée va au-delà de ces variantes génétiques spécifiques responsables de la RP. Cela montre que nous devrions également regarder au-delà des gènes codant pour les protéines.» Rodenburg: «Nous avons appris que les changements dans ces gènes d'ARN peuvent avoir un impact tout aussi important que les changements dans les gènes codant pour les protéines.» Il s'agit de connaissances fondamentales qui élargissent notre compréhension des maladies héréditaires.
