Les protéines appelées anticorps aident le système immunitaire à trouver et à attaquer les agents pathogènes étrangers. Des mini-versions d’anticorps, appelées nanocorps – des composés naturels présents dans le sang d’animaux tels que les lamas et les requins – sont à l’étude pour traiter les maladies auto-immunes et le cancer. Maintenant, les chercheurs de Johns Hopkins Medicine ont aidé à développer un nanocorps capable de traverser l’extérieur dur des cellules cérébrales et de démêler les protéines déformées qui conduisent à la maladie de Parkinson, à la démence à corps de Lewy et à d’autres troubles neurocognitifs causés par la protéine nocive.
La recherche, publiée le 19 juillet dans Nature Communications, était une collaboration entre des chercheurs de Johns Hopkins Medicine, dirigés par Xiaobo Mao, Ph.D., et des scientifiques de l’Université du Michigan, Ann Arbor. Leur objectif était de trouver un nouveau type de traitement qui pourrait cibler spécifiquement les protéines déformées, appelées alpha-synucléine, qui ont tendance à s’agglutiner et à gommer le fonctionnement interne des cellules cérébrales. De nouvelles preuves ont montré que les amas d’alpha-synucléine peuvent se propager de l’intestin ou du nez au cerveau, entraînant la progression de la maladie.
En théorie, les anticorps ont le potentiel de se concentrer sur l’agglutination des protéines alpha-synucléine, mais les composés qui combattent les agents pathogènes ont du mal à traverser l’enveloppe externe des cellules cérébrales. Pour se faufiler à travers les revêtements résistants des cellules cérébrales, les chercheurs ont décidé d’utiliser des nanocorps, la version plus petite des anticorps.
Traditionnellement, les nanocorps générés à l’extérieur de la cellule peuvent ne pas remplir la même fonction à l’intérieur de la cellule. Ainsi, les chercheurs ont dû consolider les nanocorps pour les aider à rester stables dans une cellule cérébrale. Pour ce faire, ils ont modifié génétiquement les nanocorps pour les débarrasser des liaisons chimiques qui se dégradent généralement à l’intérieur d’une cellule. Les tests ont montré que sans les liaisons, le nanocorps restait stable et était toujours capable de se lier à l’alpha-synucléine déformée.
L’équipe a fabriqué sept types similaires de nanocorps, connus sous le nom de PFFNB, qui pourraient se lier aux amas d’alpha-synucléine. Parmi les nanocorps qu’ils ont créés, l’un – PFFNB2 – a fait le meilleur travail de glommage sur des amas d’alpha-synucléine et non sur des molécules uniques, ou un monomère d’alpha-synucléine. Les versions monomères de l’alpha-synucléine ne sont pas nocives et peuvent avoir des fonctions importantes dans les cellules cérébrales. Les chercheurs devaient également déterminer si le nanocorps PFFNB2 pouvait rester stable et fonctionner à l’intérieur des cellules cérébrales. L’équipe a découvert que dans les cellules et les tissus vivants du cerveau de souris, PFFNB2 était stable et présentait une forte affinité pour les amas d’alpha-synucléine plutôt que pour les monomères d’alpha-synucléine uniques.
Des tests supplémentaires chez la souris ont montré que le nanocorps PFFNB2 ne peut pas empêcher l’alpha-synucléine de s’accumuler dans les amas, mais il peut perturber et déstabiliser la structure des amas existants.
Étonnamment, nous avons induit l’expression de PFFNB2 dans le cortex, et cela a empêché les amas d’alpha-synucléine de se propager au cortex du cerveau de la souris, la région responsable de la cognition, du mouvement, de la personnalité et d’autres processus de haut niveau. »
Ramhari Kumbhar, Ph.D., co-premier auteur, boursier postdoctoral à la Johns Hopkins University School of Medicine
« Le succès de PFFNB2 dans la liaison d’agrégats nocifs d’alpha-synucléine dans des environnements de plus en plus complexes indique que le nanocorps pourrait être essentiel pour aider les scientifiques à étudier ces maladies et éventuellement à développer de nouveaux traitements », déclare Mao, professeur agrégé de neurologie.
