Les scientifiques découvrent des protéines clés responsables du vieillissement cérébral, offrant ainsi des informations essentielles sur le timing des interventions visant à préserver la santé du cerveau et à lutter contre les troubles neurodégénératifs.
Étude : La protéomique plasmatique identifie les biomarqueurs et les changements ondulants du vieillissement cérébral. Crédit d'image : MattL_Images/Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Vieillissement naturelles chercheurs ont identifié des biomarqueurs protéomiques plasmatiques et des changements dynamiques associés au vieillissement cérébral, en tirant parti d'une approche multimodale combinant l'écart d'âge cérébral (BAG) et l'analyse d'association à l'échelle du protéome.
Sommaire
Arrière-plan
La population mondiale vieillissante devrait dépasser 1,5 milliard d’individus âgés de 65 ans et plus d’ici 2050, ce qui souligne la nécessité urgente de relever les défis associés au vieillissement.
Le vieillissement perturbe l'homéostasie et la résilience du cerveau, entraînant un déclin fonctionnel, des anomalies structurelles et un risque accru de troubles neurodégénératifs, tels que la maladie d'Alzheimer (MA) (une maladie neurodégénérative provoquant une perte de mémoire et un déclin cognitif) et la maladie de Parkinson (MP) (un trouble du mouvement caractérisé par des tremblements, une raideur et des mouvements lents).
Malgré leur prévalence, les thérapies efficaces pour ces affections restent limitées, ce qui souligne l'importance d'une identification et d'une intervention précoces. Les biomarqueurs, notamment les traits d’imagerie et les caractéristiques histologiques, offrent un aperçu du vieillissement cérébral mais manquent de profondeur moléculaire.
Des recherches plus approfondies explorant les relations causales grâce à des méthodes avancées telles que la randomisation mendélienne sont essentielles pour identifier les changements protéomiques dynamiques du plasma, découvrir les mécanismes et guider les interventions.
À propos de l'étude
L'étude a adhéré aux principes éthiques énoncés dans la Déclaration d'Helsinki, les participants ayant fourni leur consentement éclairé écrit. L'approbation a été accordée par le comité d'éthique de la recherche multicentrique du Nord-Ouest.
L'étude a utilisé les données de la Biobanque du Royaume-Uni (UK), une cohorte à grande échelle de plus de 500 000 participants répartis dans 22 centres d'évaluation au Royaume-Uni. Les caractéristiques démographiques, biologiques et physiques des participants ont été enregistrées lors du recrutement et tous ont été enregistrés auprès du National Health Service du Royaume-Uni.
Les données d'imagerie cérébrale ont été collectées à l'aide des scanners Siemens Skyra 3T environ quatre ans après le recrutement. L'ensemble de données d'imagerie comprenait plus de 40 000 participants et, après contrôle qualité et sélection, 1 705 phénotypes uniques dérivés de l'imagerie (IDP) reflétant les caractéristiques structurelles, fonctionnelles et de diffusion du cerveau ont été sélectionnés. Ces IDP ont été incorporés dans un modèle multimodal d’âge cérébral, développé à l’aide de la régression LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator), une approche d’apprentissage automatique, pour prédire le BAG, un indicateur de la santé cérébrale.
Les données protéomiques plasmatiques de plus de 2 900 protéines ont été analysées à l’aide d’échantillons collectés lors du recrutement. Un contrôle de qualité rigoureux, une normalisation et des ajustements statistiques ont identifié les protéines associées au BAG. Les analyses d'enrichissement fonctionnel ont mis en évidence des processus biologiques pertinents pour la santé du cerveau. Des visites d'imagerie répétées ont validé six protéines clés, renforçant ainsi la fiabilité des résultats. La randomisation mendélienne a en outre établi des liens de causalité entre les protéines clés et le vieillissement cérébral.
Résultats de l'étude
Après un examen rigoureux, le modèle multimodal de l’âge cérébral a été développé à l’aide des données de 1 705 personnes déplacées du cerveau. Les participants, au total 10 949 après avoir exclu ceux souffrant de troubles neuropsychiatriques ou autres, ont été répartis en groupes de formation et de tests.
À l’aide de la régression LASSO, 864 personnes déplacées ont été identifiées comme contribuant à la prédiction de l’âge cérébral. Le modèle a démontré des performances précises, avec une erreur absolue moyenne (MAE) de 2,76 ans, avec de meilleures performances observées chez les femmes.
L'analyse d'association à l'échelle du protéome a identifié 13 protéines plasmatiques significativement associées au BAG, une mesure du vieillissement cérébral. Ces protéines ont présenté divers rôles, certains étant positivement associés au BAG, tels que le facteur de différenciation de croissance 15 (GDF15) et la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP), indiquant des processus liés au stress, tandis que d'autres comme Brevican (BCAN) et Kallikrein-6 (KLK6). ) corrélés négativement, suggérant leur rôle dans la régénération et l'adhésion cellulaires. BCAN est apparu comme un biomarqueur prometteur, soutenu par la randomisation mendélienne.
La validation par imagerie répétée a confirmé que six protéines étaient systématiquement liées au BAG, soulignant leur potentiel en tant que biomarqueurs.
Le profilage biologique a révélé des fonctions distinctes des protéines associées au BAG. Les protéines positivement associées ont été enrichies dans des voies telles que la signalisation de la tyrosine kinase, liée au stress cellulaire, tandis que les protéines associées négativement liées à la régénération de la projection neuronale et aux fonctions synaptiques, mettant en évidence les principaux mécanismes de vieillissement.
Les analyses d'expression ont montré une localisation différentielle de ces protéines dans les cellules cérébrales, le BCAN étant prédominant dans les astrocytes et les cellules progénitrices des oligodendrocytes. Notamment, l’expression de BCAN était réduite dans les troubles neurodégénératifs comme la MA, renforçant encore son importance. Ces modèles ont ensuite été validés dans des ensembles de données sur les troubles neurodégénératifs, soulignant la pertinence des protéines BAG, en particulier BCAN, dans le vieillissement cérébral et dans des conditions telles que la MA.
Les protéines BAG ont également démontré des associations significatives avec les structures et fonctions cérébrales. BCAN et KLK6 ont montré des corrélations notables avec les volumes corticaux et les structures sous-corticales, en particulier dans les régions généralement touchées par le vieillissement et les maladies neurodégénératives. Des analyses fonctionnelles ont lié des protéines comme GDF15 à des caractéristiques de mouvement et de santé mentale, renforçant ainsi leurs implications plus larges pour la santé cérébrale.
Les schémas ondulants des protéines plasmatiques au cours du vieillissement cérébral ont révélé des changements significatifs à 57, 70 et 78 ans, offrant des moments critiques pour des interventions potentielles. Ces vagues correspondent à des changements dans les voies biologiques, telles que les processus métaboliques à des âges plus précoces et les voies immunitaires à des stades ultérieurs. Les protéines présentes dans ces ondes étaient associées à des caractéristiques de santé cérébrale, notamment la cognition, la santé mentale et le mouvement, offrant ainsi une vision dynamique du vieillissement cérébral.
Conclusions
Pour résumer, treize protéines plasmatiques ont été identifiées comme associées au vieillissement cérébral, et GDF15, BCAN, GFAP et KLK6 ont été validées pour leurs fonctions biologiques et leurs implications pour la santé cérébrale.
Les associations causales entre ces protéines et le BAG ont été testées, suggérant le BCAN comme biomarqueur candidat du vieillissement cérébral. Des changements protéomiques ondulants ont été observés au cours du vieillissement cérébral, avec des pics significatifs à la fin de la cinquième, septième et fin de la septième décennie, indiquant des périodes cruciales pour des interventions potentielles. L'étude met en valeur l'importance des approches personnalisées pour aborder le vieillissement cérébral et les troubles associés.
