Les opioïdes restent les analgésiques les plus puissants et les plus efficaces en médecine, mais ils font également partie des médicaments les plus addictifs qui peuvent arrêter la capacité d’une personne à respirer lors d’une surdose – ; qui peut être mortel. Les chercheurs se sont efforcés de développer des analgésiques plus sûrs qui ciblent un récepteur opioïde spécifique, appelé récepteur opioïde kappa, qui ne se trouve que dans le système nerveux central et pas ailleurs dans le corps, comme les autres récepteurs opioïdes. Des recherches antérieures suggèrent que ces médicaments peuvent ne pas entraîner de dépendance ou de décès par surdose, mais les médicaments actuellement connus qui ciblent ces récepteurs opioïdes kappa ont leur propre ensemble d’effets secondaires inacceptables, notamment la dépression et la psychose.
Dans l’une des premières étapes vers le développement éventuel d’une nouvelle vague de médicaments récepteurs kappa-opioïdes sans ces effets secondaires, des chercheurs de l’Université du Maryland School of Medicine et de l’Université de Washington ont cartographié la structure 3D du récepteur kappa-opioïde spécifique du système nerveux central et ont compris en quoi il diffère des autres récepteurs opioïdes. Dans cette nouvelle étude, ils ont découvert ce qui ordonne au récepteur opioïde kappa de changer de forme, ce qui se lie de manière unique aux médicaments opioïdes, semblable à un ajustement de serrure avec une clé spécifique.
Ils ont publié leurs résultats dans le numéro de mai de Nature.
En plus de soulager la douleur, les récepteurs opioïdes sont également impliqués dans tout, de la détection du goût et de l’odorat à la digestion et à la respiration, ainsi qu’à la réponse à de nombreuses hormones du corps. La façon dont les récepteurs opioïdes peuvent influencer tant de fonctions dans le corps est en agissant avec l’une des sept protéines d’activité cellulaire, appelées protéines G-alpha, qui aident chacune à spécialiser la fonction qu’elles suppriment dans la cellule.
« Savoir comment ces médicaments interagissent avec les récepteurs opioïdes et avoir une vision claire de cet instantané moléculaire est essentiel pour permettre aux chercheurs de développer des médicaments antidouleur plus efficaces. Cela nécessite un médicament qui se lie au bon type de récepteur opioïde, comme un dans système nerveux central pour réduire la douleur par rapport à celles qui interagissent dans l’intestin, provoquant des effets secondaires comme la constipation », a déclaré l’auteur correspondant de l’étude, Jonathan Fay, PhD, professeur adjoint de biochimie et de biologie moléculaire à l’UMSOM. « De plus, ces médicaments de nouvelle génération devront être conçus avec le type approprié de protéine G-alpha à l’esprit, car cela aidera à cibler précisément l’emplacement et la fonction cellulaire en déterminant la forme spécifique du récepteur opioïde – ; ainsi le médicament ne réduit la douleur sans affecter les autres fonctions du corps. »
Les médicaments connus pour les récepteurs opioïdes kappa ne produisent pas la même euphorie que les médicaments opioïdes traditionnels, ce qui rend ces médicaments récepteurs opioïdes kappa moins susceptibles de créer une dépendance.
Pour la présente étude, les chercheurs ont utilisé la microscopie électronique cryogénique afin de visualiser la structure du récepteur opioïde kappa. Ils devaient d’abord geler instantanément les récepteurs, qui étaient liés à une drogue hallucinogène avec l’une des deux protéines G-alpha traditionnelles. Ils ont ensuite utilisé un médicament différent pour voir comment le récepteur opioïde kappa interagissait avec deux autres types de protéines G-alpha ; l’une de ces protéines G-alpha se trouve uniquement dans le système nerveux central et l’autre est utilisée pour détecter le goût et l’odorat.
Le Dr Fay a décrit la protéine G comme ayant la forme d’une tronçonneuse avec une poignée et un cordon de lancement. Chaque protéine G avait une position légèrement différente de sa poignée de tronçonneuse lorsqu’elle était liée au récepteur opioïde kappa. Ce changement de position a joué un rôle actif dans la détermination de la forme du récepteur kappa-opioïde et donc du médicament qui s’y liait le mieux. Ces résultats pourraient finalement avoir des implications sur la façon dont les nouveaux médicaments seront conçus.
Le doyen de l’UMSOM, Mark T. Gladwin, MD, vice-président des affaires médicales, Université du Maryland, Baltimore, et professeur émérite John Z. et Akiko K. Bowers, a déclaré : « Les chercheurs sont confrontés à un énorme défi pour développer des analgésiques plus sûrs depuis ils devront cibler à la fois le bon récepteur opioïde ainsi que la protéine G-alpha appropriée Des études comme celles-ci renforcent la mission de notre nouvel Institut Kahlert pour la médecine de la toxicomanie, qui vise à aider à développer cette prochaine génération de médicaments à petites molécules moins addictif.
La recherche a été soutenue par des subventions des Instituts nationaux de la santé de l’Institut national des sciences médicales générales (R35GM143061) et de l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (R01NS099341). La carte graphique Titan X Pascal utilisée pour cette recherche a été offerte par NVIDIA.
