Les scientifiques rapportent deux nouvelles structures cryo-EM représentant les conformations pré- et postfusion de la protéine de pointe (S) SARS-CoV-2 pleine longueur, un composant viral essentiel responsable de l'entrée dans la cellule hôte et de la propagation de l'infection.
Ces reconstructions – dérivées d'une forme pleine longueur et entièrement de type sauvage de la protéine S – démontrent des différences critiques par rapport aux études cryo-EM précédentes qui utilisaient des versions modifiées et stabilisées de la protéine S.
Sur la base de leurs résultats, les auteurs préviennent que les stratégies vaccinales actuelles informées par les structures de la protéine S modifiée pourraient reposer sur des informations limitées et même trompeuses sur l'état naturel de la protéine.
Ils disent qu'il est possible que les stratégies vaccinales qui emploient des séquences complètes de la protéine S ou du SRAS-CoV-2 inactivé entier (comme PiCoVacc), puissent former spontanément la structure postfusion de la protéine S, trouvée ici pour posséder plusieurs caractéristiques qui pourraient distraire le système immunitaire du patient.
Par conséquent, ces stratégies vaccinales peuvent nécessiter une évaluation plus approfondie, disent les auteurs. En utilisant la cryo-EM sur des échantillons de SARS-CoV-2 pleine longueur dans leur état naturel, Yongfei Cai et ses collègues ont imaginé la configuration de la protéine S avant la fusion, un état semi-stable lorsque la protéine est sur le point de fusionner avec les membranes des cellules hôtes.
Egalement une configuration conformationnelle post-fusion, un état stable et rigide obtenu lorsque la protéine S a subi un changement conformationnel qui favoriserait la fusion virale avec une membrane cellulaire hôte.
Ils ont trouvé que leur structure de préfusion différait des conformations de préfusion précédemment décrites de plusieurs manières, y compris la présence de liaisons disulfure non observées auparavant.
La transition spontanée de la protéine de l'état de préfusion à l'état postfusion s'est produite indépendamment du fait que le pic ait interagi avec les membranes des cellules hôtes, ont également découvert les chercheurs.
La structure postfusion a été stratégiquement «décorée» par des glycanes liés à N, formant des pointes qui pourraient jouer des rôles protecteurs contre les réponses immunitaires de l'hôte, comme en induisant des réponses d'anticorps non neutralisants ou en protégeant des régions plus vulnérables de la protéine S.
Dans les travaux futurs, les chercheurs espèrent imager une structure à plus haute résolution d'une protéine S intacte, et visent également à reconstruire les régions où la fusion de la membrane de la cellule hôte se produit.
La source:
Association américaine pour l'avancement de la science
Référence du journal:
Cai, Y., et al. (2020) États conformationnels distincts de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2. Science. doi.org/10.1126/science.abd4251.
