Combattre le cancer signifie souvent utiliser une série de techniques pour cibler la tumeur et l'empêcher de se développer et de se propager à d'autres parties du corps.
Ce n'est pas une mince affaire – l'American Cancer Society prédit environ 1,8 million de nouveaux cas de cancer dans le pays en 2020, soulignant la nécessité d'identifier des moyens supplémentaires de déjouer les cellules en fuite.
Les chercheurs de l'UC Santa Barbara ont peut-être ajouté à cet arsenal en aidant à identifier un mécanisme cellulaire qui, s'il était inhibé, pourrait permettre l'interruption du signal de proliférer, ainsi que la famine des cellules malignes et leur mort éventuelle. Leurs recherches sont publiées dans la revue Signalisation scientifique.
«Cette approche particulière est unique en ce sens qu'elle cible le métabolisme mitochondrial», a déclaré Armen Zakarian, professeur de chimie organique et co-auteur de l'article, dont le laboratoire se tourne vers la nature pour guider les molécules qu'ils synthétisent.
Bien que les stratégies continuent de se diversifier, la chimiothérapie anticancéreuse agit généralement en endommageant les gènes des cellules, les rendant incapables de se répliquer avec succès.
Cibler la capacité des cellules cancéreuses à accéder à l'énergie et aux molécules biologiques dont elles ont besoin pour remplir leurs fonctions est une tactique relativement nouvelle et fait l'objet d'intenses recherches, selon Zakarian.
Le cheval de bataille moléculaire de ce projet est dérivé d'éponges de mer – la Xestospongine B (XeB), isolée de Xestospongia exigua.
Pour la première fois, isolée il y a des années par le co-auteur de l'étude Jordi Molgó, a déclaré Zakarian, la molécule a ensuite été découverte par des chercheurs, dont Cesar Cárdenas, l'auteur principal de cet article, comme ayant des effets inhibiteurs sur les récepteurs de l'inositol triphosphate (IP3) trouvés sur le réticulum endoplasmique (ER ).
Le RE est un organite cellulaire qui remplit plusieurs fonctions, y compris le transport et le stockage des molécules, et la synthèse de lipides, de protéines et d'acides nucléiques.
En plus des nominations de professeurs à l'Universidad Mayor et au Centre de géroscience pour la santé du cerveau et le métabolisme au Chili, Cárdenas occupe un poste auxiliaire au Département de chimie et de biochimie de l'UCSB.
Mais, l'offre de la molécule XeB était devenue faible. La production par l'éponge marine n'est pas garantie, donc les tentatives de ré-isoler la molécule ont échoué.
«C'est là que nous sommes intervenus», a déclaré Zakarian à propos de la collaboration derrière ce document.
À la suite de l'accès synthétique fourni par son laboratoire, les chercheurs ont déterminé qu'en utilisant XeB pour bloquer l'activation des récepteurs IP3, ils étaient en mesure d'empêcher le transport ultérieur des ions calcium de l'ER vers les mitochondries – un signal qui déclenche les processus dans les mitochondries qui produisent de l'énergie chimique (ATP) et des intermédiaires métaboliques nécessaires à la survie cellulaire.
Il n'y a pas de calcium dans les mitochondries et cela a un impact sur la bioénergie et, peut-être plus important encore, sur le métabolisme de la cellule. «
Armen Zakarian, co-auteur de l'étude et professeur, Département de chimie organique, Université de Californie – Santa Barbara
En particulier, les mitochondries ne parviennent pas à procéder à un métabolisme modifié favorisé par les cellules cancéreuses qui se traduit par l'effet Warburg, qui, en plus de générer de l'ATP, entraîne une conversion très efficace des nutriments en biomasse (croissance tumorale).
Les cellules cancéreuses se sont également révélées particulièrement sensibles à la toxicité causée par l'interruption de XeB, tandis que les cellules saines restaient viables.
Le transport des ions calcium ER-mitochondries est également essentiel au type de métabolisme de phosphorylation oxydative plus typique et bien étudié que la normale et certaines cellules cancéreuses utilisent pour l'énergie.
L'inhibition des récepteurs de l'inositol triphosphate et la réduction de l'absorption des ions calcium réduisent l'ATP dans ce scénario, et une inhibition prolongée, selon les chercheurs, « génère une crise bioénergétique qui entraîne une mort cellulaire> 70% » dans les cellules tumorales mammaires et prostatiques métabolisées par phosphorylation oxydative.
Alors que la crise bioénergétique serait également vécue par les cellules non cancéreuses exposées au XeB ou à un inhibiteur similaire, les besoins énergétiques des cellules cancéreuses les rendent plus vulnérables.
« Parce que les cellules cancéreuses ont toutes ces demandes énergétiques élevées, ainsi que des demandes accrues d'intermédiaires métaboliques pour soutenir la réplication, cela commence essentiellement le processus qui conduit à la mort cellulaire », a déclaré Zakarian.
« Les cellules normales pourraient survivre à la période de stress énergétique et récupérer. »
La découverte que le flux de calcium ER vers les mitochondries est essentiel pour les multiples voies métaboliques du cancer suggère que ce mécanisme pourrait être une cible importante pour les futures thérapies contre le cancer, et potentiellement certains sous-types qui sont résistants aux chimiothérapies actuelles.
La recherche est toujours en cours.
«Nous allons continuer à obtenir des données dès maintenant sur les effets de la xestospongine elle-même sur les cellules cancéreuses et également sur la neurodégénérescence», a déclaré Zakarian, dont le laboratoire étudie comment augmenter la production de XeB. « Les objectifs à long terme pourraient être de développer une sorte de thérapeutique. »
La source:
Université de Californie – Santa Barbara
Référence du journal:
Cardenas, C., et coll. (2020) Les cellules cancéreuses présentant une phosphorylation oxydative défectueuse nécessitent un transfert de Ca2 + du réticulum endoplasmique vers les mitochondries pour survivre. Signalisation scientifique. doi.org/10.1126/scisignal.aay1212.
