Dans une étude récente publiée dans le Journal international de l’obésitéles chercheurs ont discuté du pipeline de pharmacothérapies contre l’obésité.
L’obésité est une maladie chronique qui touche environ 650 millions de personnes dans le monde. Il augmente le risque de plusieurs complications métaboliques, notamment les maladies cardiovasculaires et le diabète de type 2 (DT2). Les interventions liées au mode de vie constituent le cœur de la gestion de l’obésité. Pourtant, la perte de poids moyenne (WL) est ≤ 10 %, même avec les interventions les plus intensives.
De plus, le maintien du poids est un défi car la reprise de poids se produit au fil du temps. Bien qu’une WL de 5 % à 10 % soit cliniquement bénéfique, une WL plus élevée est nécessaire pour améliorer ou atteindre la rémission des complications de l’obésité. De plus, la chirurgie bariatrique peut offrir jusqu’à 30 % de perte de poids et un maintien du poids à plus long terme ; néanmoins, les gens peuvent ne pas opter pour la chirurgie bariatrique en raison des risques postopératoires perçus.
La compréhension du rôle des hormones entéro-pancréatiques a abouti au développement d’agonistes des récepteurs (AR) du peptide de type glucagon (GLP)-1 pour le traitement de l’obésité et du DT2. Le sémaglutide est le dernier PR GLP-1 approuvé pour le traitement de l’obésité, qui peut entraîner une perte de poids moyenne de 15 à 17 %. Néanmoins, il existe une différence significative entre la perte de poids obtenue grâce aux pharmacothérapies contre l’obésité et à la chirurgie bariatrique.
De plus, les AR GLP-1 actuels pour l’obésité sont des produits injectables, ce que certaines personnes pourraient ne pas envisager. Cependant, des AR orales sont en cours d’élaboration pour accroître l’acceptation et l’adhésion. En outre, un pipeline de pharmacothérapies basées sur les hormones entéro-pancréatiques est en cours de développement pour améliorer ou compléter les AR GLP-1. Dans la présente étude, les auteurs ont discuté du pipeline de pharmacothérapies contre l’obésité.
Étude : Quel est le pipeline des futurs médicaments contre l’obésité ? Crédit d’image : Suzanne Tucker/Shutterstock
AR GLP-1
Le sémaglutide sous-cutané (2,4 mg) et le liraglutide (3 mg) ont été approuvés pour la gestion de l’obésité. Une dose de sémaglutide plus élevée (7,2 mg) est en cours d’évaluation dans un essai de phase 3. Parce que les gens peuvent être réticents à utiliser des injectables, le sémaglutide oral a été introduit et approuvé pour le DT2, la dose de 14 mg améliorant les taux d’hémoglobine A1c (HbA1c) et la WL.
Un essai de phase 3 a évalué l’efficacité et l’innocuité d’une dose orale de 50 mg de sémaglutide chez des sujets obèses non DT2 sur 68 semaines. L’essai a révélé que les receveurs de sémaglutide atteignaient plus de 17 % de WL tandis que les sujets sous placebo atteignaient < 2 % de WL. Dans un essai différent sur des sujets atteints de DT2, la dose de 50 mg de sémaglutide a entraîné une perte de poids d'environ 10 % contre 5,4 % de perte de poids avec la dose de 14 mg.
Le danuglipron est un RA GLP-1 oral non peptidique, à base de protéine G. Une enquête de phase 2b auprès de sujets obèses a montré que des doses de 40 mg à 200 mg de danuglipron entraînaient une perte de poids de plus de 11 % après 32 semaines. L’orforglipron est un autre PR oral GLP-1 non peptidique, en cours d’évaluation pour la gestion du DT2 et de l’obésité.
Chez les sujets obèses, un traitement par forglipron pendant 36 semaines a conduit à une perte de poids ≤ 14,7 % et à une amélioration des facteurs de risque cardiométaboliques. De même, chez les patients atteints de DT2, près de la moitié des participants ont atteint une WL de 10 % ou plus après un traitement à l’orforglipron de 26 semaines dans un essai de phase 2. Actuellement, plusieurs essais de phase 3 sur l’orforglipron et le sémaglutide oral sont en cours pour différentes populations.
GLP-1 glucagon like peptide-1, polypeptide insulinotrope GIP glucose-dépendant, peptide PYY YY, *données provenant principalement d’études animales.
Hormones entéro-pancréatiques et leurs combinaisons pour la gestion de l’obésité
Plusieurs hormones entéro-pancréatiques sont actuellement évaluées seules ou en association avec les AR du GLP-1 pour augmenter ou compléter les effets de l’agonisme du GLP-1 sur le poids et le métabolisme. Les cellules K jéjunales sécrètent un peptide insulinotrope glucose-dépendant (GIP) en réponse à la prise alimentaire. Le GIP stimule la libération d’insuline et augmente la lipogenèse, la sécrétion de glucagon et la capacité tampon lipidique.
Les études animales suggèrent une action anorexigène de l’agonisme des récepteurs GIP. Un essai de phase 1 a récemment montré que des doses répétées de GIP RA à action prolongée provoquaient une modeste WL chez les sujets DT2. Le tirzépatide est une PR sous-cutanée unimoléculaire double (GIP et GLP-1) avec une affinité comparable pour le récepteur GIP mais une affinité inférieure pour le récepteur GLP-1.
Une étude de phase 3 a examiné l’efficacité et l’innocuité du tirzépatide contre l’obésité, et il a maintenant été approuvé pour la gestion chronique du poids. Divers essais évaluent l’efficacité et l’innocuité du tirzépatide pour améliorer les complications cardiométaboliques. De plus, plusieurs AR GIP/GLP-1 injectables ou oraux en sont aux premières phases de développement.
Les résultats préliminaires des études sur les rongeurs ont indiqué un rôle synergique du double glucagon et de l’agonisme du GLP-1 dans la réduction de la consommation alimentaire. Ainsi, de nombreux co-agonistes du glucagon/GLP-1 ont été développés. Malgré les résultats prometteurs du co-agonisme glucagon/GLP-1 dans les études expérimentales, l’efficacité et la tolérabilité des co-agonistes ont été hétérogènes chez les sujets obèses.
Un triple agoniste ciblant le glucagon, le GIP et le GLP-1 pourrait entraîner un contrôle glycémique et glycémique supérieur à celui des agonistes doubles. Par exemple, le rétatrutide est un triple agoniste et il a été démontré qu’il améliore le profil de WL et de glucose dans des modèles précliniques par rapport au tirzépatide grâce à un apport calorique réduit et une dépense énergétique élevée. Une étude de phase 2 chez des personnes obèses non DT2 a rapporté une perte de poids dépendante de la dose après un traitement de 48 semaines avec différentes doses de rétatrutide.
Remarques finales
Dans l’ensemble, une nouvelle ère a commencé pour le traitement de l’obésité, où des combinaisons d’hormones entéro-pancréatiques peuvent atteindre l’efficacité WL de la chirurgie bariatrique. Outre le tirzépatide, le double agoniste approuvé pour la prise en charge chronique, divers agonistes doubles et triples sont évalués dans des essais de phase 3.
La multitude d’options de traitement de l’obésité permettra des thérapies sur mesure basées sur les préférences individuelles, les réponses au traitement et les comorbidités. Dans l’ensemble, les pharmacothérapies contre l’obésité représentent un domaine en croissance rapide, et la recherche sur l’efficacité, la sécurité et la rentabilité éclairera leur place dans les options thérapeutiques contre l’obésité et les complications associées.
