Deux études publiées aujourd'hui dans le Journal américain de génétique humaine montrent le potentiel du dépistage génomique chez les nouveau-nés pour lutter contre les taux élevés d’hospitalisation et de mortalité infantile aux États-Unis. À l'heure actuelle, des centaines de maladies génétiques sont évitables ou traitables, mais ne sont actuellement détectées qu'après qu'un enfant tombe malade et subit une une « odyssée diagnostique » de plusieurs années, recevant souvent des diagnostics trop tard pour obtenir les meilleurs résultats.
La première étude, intitulée « Préqualification du dépistage néonatal basé sur le génome des maladies génétiques graves de l'enfance grâce à une formation fédérée basée sur l'hypersélection » décrivait une nouvelle plateforme évolutive et performante qui permettra à des millions de bébés d'être dépistés et traités par séquençage du génome et intelligence artificielle. dans les deux semaines suivant la naissance.
Auparavant, le séquençage médical du génome était beaucoup trop coûteux pour le dépistage néonatal. De plus, un taux élevé de résultats faussement positifs – des résultats génomiques suggérant à tort qu'un nouveau-né est atteint d'une maladie génétique – est très préoccupant lorsque les génomes sont examinés sans contexte clinique. Auparavant, aucune méthode n'existait pour traduire les résultats génomiques en conseils thérapeutiques dans un contexte clinique. manière que la plupart des médecins pourraient comprendre et mettre en pratique.
La nouvelle plateforme BeginNGS (prononcé débuts) résout ce problème. Il utilise la dernière technologie de séquençage du génome pour fournir un génome abordable. BeginNGS utilise une combinaison d'outils d'intelligence humaine et artificielle pour automatiser le processus complexe d'interprétation du risque de maladie basé uniquement sur les informations génomiques, ce qui est essentiel pour s'adapter aux 3,7 millions de bébés nés aux États-Unis chaque année.
L'étude a rapporté une réduction de 97 pour cent des faux positifs, basée sur une méthode dérivée de l'évolution humaine. Les variations du génome qui causent de graves maladies infantiles sont soumises à une sélection naturelle extrême appelée hypersélection purificatrice. En conséquence, les variantes de l’ADN qui causent véritablement des maladies infantiles graves ne se trouvent pas dans le génome des personnes âgées. En étudiant les génomes de près d’un demi-million de sujets d’âge moyen et âgés, issus de la UK Biobank et de l’étude prospective de Mexico, les chercheurs ont pu découvrir ces différences faussement positives dans l’ADN et réduire leur apparition à moins de 1 sujet testé sur 50.
La méthodologie informatique utilise la fédération de requêtes, une méthode permettant d'analyser les génomes à distance sans que les données ne soient déplacées ou partagées, activée par TileDB, un partenaire technologique de base de données pour BeginNGS. Remarquablement, après avoir éliminé ces variantes d’ADN, BeginNGS a conservé une sensibilité supérieure à 99 pour cent par rapport à la méthode de référence en matière de séquençage diagnostique rapide du génome.
BeginNGS a utilisé un système d'orientation clinique sur mesure appelé Genome to Treatment (GTRx) pour communiquer un plan d'action potentiel pour les bébés dont le dépistage est positif. Beaucoup de ces troubles sont si rares que le médecin type les verra rarement en pratique. GTRx fournit des conseils pratiques aux médecins d'une manière facile à comprendre. Des tests effectués sur plus de 3 000 enfants suspectés de maladies génétiques ont révélé qu'un enfant sur 14 aurait bénéficié du BeginNGS en bénéficiant d'un délai de diagnostic de 121 jours plus tôt que le test de référence, après que ces enfants ont développé des symptômes. Des tests effectués sur plus de 3 000 enfants suspectés de maladies génétiques ont révélé qu'un enfant sur 14 aurait bénéficié du BeginNGS et aurait reçu un diagnostic et un traitement 121 jours plus tôt que le test de référence actuel, ce qui est de tester après l’apparition des symptômes. De plus, des tests ont révélé que BeginNGS aurait bénéficié à 1 bébé sur 13 décédé en bas âge.
L’avenir du dépistage génétique néonatal réside dans la collaboration mondiale et le partage des ressources de données. En reliant l'information génétique à travers des bases de données internationales, nous améliorons considérablement notre capacité à identifier et à comprendre les maladies rares – ; une entreprise qui transcende les projets individuels et les frontières géographiques. Grâce à l'expansion par TileDB du consortium BeginNGS et à nos capacités de requêtes fédérées, nous permettons une analyse plus complète des ensembles de données variables. Pour le RCIGM et les familles qu'il sert, cela se traduit directement par des réponses plus rapides et plus fiables pendant ces premiers jours critiques de la vie. »
Stavros Papadopoulos, PDG et fondateur de TileDB
La deuxième étude, intitulée « Le dépistage néonatal basé sur le génome des maladies graves de l'enfance a une valeur prédictive positive et une sensibilité élevées dans un essai pilote NICU » a évalué si BeginNGS était prêt pour une expansion plus large. Dans ce parcours, 120 bébés de l'unité de soins intensifs néonatals de l'hôpital pour enfants Rady de San Diego ont reçu le dépistage BeginNGS. Les résultats ont été comparés au dépistage néonatal traditionnel, mandaté par le gouvernement fédéral, et au séquençage diagnostique rapide du génome qui a évalué l'ensemble des quelque 10 000 maladies génétiques.
« Le résultat étonnant et inattendu de cet essai BeginNGS a été que près de 30 % des bébés de l'USIN qui n'étaient pas considérés comme ayant besoin d'un séquençage du génome souffraient en réalité de maladies génétiques – ce qui est similaire au taux de diagnostic chez les bébés soupçonnés d'avoir des maladies génétiques. ! a déclaré Stephen F. Kingsmore, MD, DSc, président et chef de la direction du Rady Children's Institute for Genomic Medicine « Cela suggère que les avantages pour la santé du séquençage rapide du génome entier s'appliquent à chaque bébé admis dans une USIN de niveau IV, et pas seulement ceux qui sont actuellement testés.
Seuls les bébés qui n'étaient pas soupçonnés d'avoir des maladies génétiques étaient éligibles pour l'inscription à l'essai clinique puisque l'essai souhaitait imiter le dépistage des nouveau-nés en bonne santé. Le dépistage néonatal basé sur le génome BeginNGS s’est révélé sûr et efficace. Un bébé testé sur 24 a obtenu des résultats positifs susceptibles d’avoir un impact sur ses soins. BeginNGS n’a eu aucun faux positif, ce qui montre que les méthodes d’hypersélection purificatrice fonctionnent effectivement dans le monde réel. Quatre-vingt-quatre pour cent des parents participant à l'essai ont déclaré que les résultats du séquençage génomique de leur enfant étaient utiles, et 80 pour cent ont estimé que la participation avait fait beaucoup de bien à leur enfant. Comparé au dépistage néonatal par l'État, BeginNGS avait un taux de vrais positifs plus élevé et un taux de faux positifs plus faible.
« Le dépistage néonatal basé sur le génome a le potentiel de transformer les résultats de santé des enfants atteints de certaines maladies rares en accélérant le temps nécessaire au diagnostic et aux soins appropriés », a déclaré Tom DeFay, PhD, vice-président de BeginNGS et chef adjoint des diagnostics chez Alexion, AstraZeneca Rare. Maladie. « En tant que membre fondateur du consortium BeginNGS, Alexion est encouragé par ces résultats de phase 2 et reste déterminé à faire progresser l'équité en matière de santé en aidant à améliorer les diagnostics pour les familles touchées par des maladies génétiques rares et souvent mortelles. » Le partenaire technologique de BeginNGS, Illumina, a fourni le pipeline d’analyses secondaires DRAGEN et l’expertise bioinformatique pour traiter les données des études. Les instruments de séquençage d'Illumina et l'analyse DRAGEN fournissent des données de base très précises sur lesquelles construire un programme NBS basé sur gNGS avec un potentiel démontré pour identifier les nourrissons atteints de maladies génétiques traitables.
Ces études ouvrent la voie à un essai clinique multicentrique beaucoup plus vaste visant à comparer formellement BeginNGS au dépistage néonatal standard. Cet essai a commencé et reproduit à ce jour les résultats de l’étude pilote. En outre, maintenant que des méthodes informatiques existent pour éliminer les faux positifs, BeginNGS est sur le point de passer de 412 maladies génétiques infantiles graves à plus de 2 000 troubles qui ont été suggérés comme étant des troubles rares à apparition précoce pouvant donner lieu à une action pour le dépistage néonatal. Maintenant que la faisabilité des requêtes fédérées a été démontrée avec succès, il sera possible de les étendre à de nombreuses biobanques génomiques dans le monde entier pour examiner l'incidence et la prévalence des maladies génétiques à travers le monde, permettant ainsi à BeginNGS d'être adapté pour dépister chaque population.
