Une étude de recherche interdisciplinaire de l'Université de Barcelone a identifié deux candidats potentiels pour traiter la maladie d'Alzheimer. Ce sont deux molécules marines, la méridianine et la lignarénone B, capables de modifier l'activité de l'activité GSK3B, une protéine associée à plusieurs maladies neurodégénératives.
Les chercheurs ont utilisé plusieurs techniques de bio-informatique pour détecter ces composés jusqu'ici inconnus, qui ont ensuite été validés par des expériences dans des cultures de cellules neuronales chez la souris. Ces résultats permettront aux chercheurs de mieux comprendre le fonctionnement de la molécule GSK3B et de construire un point de départ prometteur pour le développement de nouveaux médicaments contre la maladie d'Alzheimer.
L'article, publié dans la revue Biomolécules, est le résultat de la collaboration entre deux équipes de recherche de l'UB avec la participation de Laura Llorach Pares et Conxita Àvila, de la Faculté de biologie et de l'Institut de recherche sur la biodiversité (IRBio) de l'UB, et Ened Rodríguez, Albert Giralt et Jordi Alberch, de la Faculté de Médecine et des Sciences de la Santé et de l'Institut des Neurosciences de l'UB (UBNeuro). Les autres participants étaient la société technologique Molomics et l'ancienne société Mind the Byte.
Une cible thérapeutique prometteuse mais délicate
La GSK3B est une protéine abondante dans le cerveau avec un rôle important dans le développement de la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives, car les changements dans leur activité affectent négativement les signaux synaptiques de base dans l'apprentissage et la mémoire et ceux-ci peuvent même être interrompus. C'est pourquoi, au cours des dernières années, les chercheurs ont fait de nombreux efforts pour concevoir des inhibiteurs de GSK3B, mais sans suffisamment de résultats jusqu'à présent.
GSK3B a toujours été une molécule appréciée dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. Cependant, les essais cliniques avec tous les inhibiteurs potentiels ont provoqué des effets indésirables qui ont été décevants. Nous sommes encore loin de toute application clinique, les molécules que nous avons décrites ont le potentiel de surmonter les limites d'autres médicaments inhibiteurs. «
Albert Giralt, membre d'IDIBAPS et du Network Center for Biomedical Research in Neurodegenerative Diseases (CIBERNED)
À l'aide de techniques de bioinformatique et de simulation dynamique moléculaire, les chercheurs ont analysé le potentiel d'un groupe de familles moléculaires marines – isolées et caractérisées par l'équipe de Conchita Avila – pour inhiber l'activité GSK3B. « Ce sont les méridianines, une famille d'alcaloïdes des organismes marins benthiques de l'Antartique, et les lignarénones, obtenues à partir d'un mollusque gastéropode des eaux de la mer Méditerranée », note Àvila.
Impact sur la plasticité neuronale
Ensuite, les chercheurs ont effectué une validation expérimentale in vitro sur la capacité inhibitrice de ces molécules à l'aide de cultures de neurones de souris. Les résultats montrent que les deux composés marins ne provoquent pas d'effets neurotoxiques et, en outre, ils favorisent la plasticité neuronale structurelle. « Les nouvelles molécules n'ont pas une inhibition excessive de GSK3B, ce qui est intéressant, car l'inhiber excessivement pourrait être la cause de certains des effets indésirables décrits pour d'autres médicaments inhibiteurs. En outre, ceux-ci induisent la croissance de l'arbre neuronal, un aspect d'un grand intérêt pour la maladie d'Alzheimer, où l'atrophie et les dysfonctionnements jouent un rôle plus pertinent dans l'apparition des symptômes que dans la mort neuronale « , note Albert Giralt.
Selon les chercheurs, il s'agit d'une découverte pertinente, car il n'est pas facile de trouver de nouvelles molécules pouvant être thérapeutiques pour la maladie d'Alzheimer, surtout lorsque de nombreuses cibles thérapeutiques ont été décevantes. Cependant, Giralt dit que ce n'est qu'un début: « Pour confirmer le potentiel de ces nouvelles molécules, la prochaine étape consiste à évaluer au cours des prochaines années si le traitement avec ces médicaments améliore la symptomatologie chez les modèles de souris atteintes d'Alzheimer, et si oui, pour essayer de mener des études cliniques avec ces molécules « , conclut le chercheur.
La source:
Référence de la revue:
Llorach-Pares, L., et al. (2020) Meridianins and Lignarenone B as Potential GSK3β Inhibitors and Inductors of Structural Neuronal Plasticity. Biomolécules. doi.org/10.3390/biom10040639.
