Dans une revue récente publiée dans Experimental & Molecular Medicine, les chercheurs ont examiné les données existantes sur les effets neurodégénératifs de la lipocaline-2 dérivée des astrocytes (LCN-2).
Étude: Lipocalin-2 : une cible thérapeutique pour vaincre les maladies neurodégénératives en régulant l’astrogliose réactive. Crédit d’image : Kateryna Kon/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Les astrocytes réactifs sont des acteurs importants du vieillissement cérébral et des troubles neurodégénératifs. Ils produisent du LCN-2, une neurotoxine qui s’accumule dans les cellules gliales et active la voie du facteur nucléaire kappa B (NF-κB).
Les chercheurs étudient des méthodes pour inhiber la production et le fonctionnement du LCN-2, notamment sa régulation et son blocage. L’activation de l’autophagie pourrait être une méthode thérapeutique viable pour abaisser les niveaux de LCN-2 et vaincre les troubles neurodégénératifs.
À propos de l’examen
Dans la présente revue, les chercheurs ont signalé le LCN-2 comme cible de la recherche neuroprotectrice.
Astrogliose réactive et inhibition de LCN-2
L’astrogliose réactive ou activation des astrocytes est liée au développement de certains troubles neurodégénératifs. L’astrogliose réactive induit une neuroinflammation avant l’apparition des symptômes de la démence et une neurodégénérescence dans la maladie d’Alzheimer.
Les astrocytes de type réactif sont de deux types, A1 et A2, avec des profils transcriptomiques distincts. Le type pro-inflammatoire A1 se distingue par une expression accrue de pro-LCN-2, tandis que de faibles niveaux d’expression de LCN-2 distinguent le type anti-inflammatoire A2.
La voie NF-κB est activée dans les astrocytes A1, entraînant la libération de molécules de cytokines pro-inflammatoires telles que le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), l’interleukine-1 bêta (IL-1) et l’interféron gamma (IFN-γ). ), et des neurotoxines comme LCN-2, entraînant une neuroinflammation et la mort des cellules neuronales.
En revanche, l’activation du transducteur de signal Janus kinase et activateur de transcription 3 (JAK/STAT3) est associée au type A2, favorisant la libération de cytokines anti-inflammatoires, notamment le TGF-β et l’IL-10, et de facteurs neurotrophiques, notamment la croissance endothéliale vasculaire. facteur (VEGF) et facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), qui exercent des effets neuroprotecteurs.
Le facteur régulateur 3 de l’IFN (IRF3) peut convertir les astrocytes pro-inflammatoires A1 en astrocytes A2. Cela pourrait constituer une méthode potentielle de traitement des maladies neurodégénératives.
L’expression de LCN-2 est augmentée dans des conditions de stress inflammatoire grâce à l’activation de NF-κB. De nombreuses techniques permettant de surmonter la neurodégénérescence et d’atténuer les implications neurotoxiques du LCN-2 ont été présentées.
Les astrocytes, les cellules gliales les plus nombreuses du système nerveux central, se développent à partir de progéniteurs neuraux et subissent une différenciation et une maturation principalement après la naissance.
Ils remplissent diverses fonctions pour assurer le bon fonctionnement du cerveau, notamment le soutien structurel, la modulation de l’activité des neurotransmetteurs, la régulation de l’équilibre ionique extracellulaire, la participation à la régulation de la barrière hémato-encéphalique (BBB) et le soutien des processus métaboliques pour soutenir la santé et le fonctionnement des neurones.
Les cicatrices gliales sont une cause bien connue de cicatrices gliales, caractérisées par des altérations morphologiques des lésions locales définies par des processus intenses qui se chevauchent.
Les cicatrices gliales provoquées par l’astrogliose réactive fonctionnent comme des barrières pour empêcher les cellules immunitaires locales et les agents infectieux d’infiltrer les lésions du SNC et protègent les neurones intacts des réponses inflammatoires sévères adjacentes.
Le GFAP, un composant des filaments intermédiaires des cellules du SNC, a été largement utilisé comme marqueur moléculaire des astrocytes dans des situations normales et pathologiques.
LCN2, astrogliose réactive, vieillissement et troubles neurodégénératifs
L’astrogliose réactive est un trouble dans lequel les astrocytes s’activent, entraînant une neurodégénérescence et une surexpression de GFAP. Ceci est lié à la perte de protéostase et à une communication intercellulaire perturbée, ce qui conduit à une neurodégénérescence et à une astrogliose réactive.
Le modèle d’activation observé aux premiers stades des maladies neurodégénératives est intimement lié aux cellules gliales, qui maintiennent les neurones, gèrent le développement et participent à la formation des synapses.
La neurotoxine LCN-2, lors de sa libération par les astrocytes activés, induit la mort des cellules neuronales ; par conséquent, l’activation des astrocytes se produit avant la neurodégénérescence. La régulation de l’activation des astrocytes pourrait constituer une technique de traitement révolutionnaire pour ralentir l’évolution des troubles neurodégénératifs.
La surexpression de LCN-2 ou la délivrance de protéines recombinantes LCN-2 aux astrocytes provoquent une activation, une surexpression de GFAP et des altérations morphologiques.
LCN-2 est également impliqué dans la neuroinflammation et la neurotoxicité provoquées par le lipopolysaccharide (LPS). L’activation des cellules gliales par des facteurs de stress inflammatoires, tels que l’administration de lipopolysaccharides (LPS), est comparable aux troubles neurodégénératifs.
Les microglies activées sécrètent des quantités accrues de LCN-2 et augmentent leur sensibilité à l’apoptose induite par l’oxyde nitrique (NO). De plus, les cellules microgliales activées peuvent stimuler la sécrétion de cytokines proinflammatoires après l’activation des astrocytes.
L’activation des astrocytes induite par le LPS nécessite une communication entre les microglies et les astrocytes. NF-κB est le principal régulateur, augmentant l’expression de LCN-2, et est significativement plus fort parmi les cellules gliales que parmi les neurones. Le LCN-2 produit par les astrocytes actifs interagit avec le récepteur 24p3R des astrocytes LCN-2, induisant des altérations morphologiques.
L’autophagie augmente la dégradation du LCN-2 et de faibles niveaux d’ubiquitine libre (Ub) sont liés à l’initiation et au développement de troubles neurodégénératifs, à l’activation des astrocytes et aux lésions des cellules neuronales.
Sur la base des résultats de la revue, les maladies neurodégénératives peuvent être contrôlées efficacement en ciblant les astrocytes, qui jouent un rôle important dans leurs effets neuroprotecteurs. Dans les situations neuroinflammatoires, les astrocytes peuvent devenir réactifs et produire la neurotoxine LCN-2.
Les chercheurs peuvent transformer les astrocytes actifs en sous-type neuroprotecteur A2, évitant ainsi les dommages aux cellules neuronales, en abaissant les niveaux de LCN-2.
Plutôt que de cibler directement les neurones, cette technique constitue un moyen plus efficace de lutter contre la neurodégénérescence. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre pleinement la dégradation et le contrôle de la sécrétion du LCN-2.
