Diminution de la réactivité des cellules T CD4 aux coronavirus saisonniers chez les travailleurs de la santé atteints de COVID-19

Alors que les scientifiques continuent de lutter contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), une attention particulière a été accordée aux groupes de population à haut risque. Cela comprend les travailleurs de la santé (TS) qui sont en première ligne de la pandémie et qui sont fréquemment exposés à l’agent pathogène pendant de longues périodes.

Une nouvelle étude menée par des chercheurs américains décrit les résultats d’une étude sur la réponse immunitaire chez les travailleurs de la santé, en particulier, leurs réponses des lymphocytes T avant la pandémie.

Les résultats de l’équipe sont disponibles sur le medRxiv* serveur de pré-impression.

Coronavirus endémiques

Il existe un certain nombre de coronavirus endémiques (CoV), tels que les CoV humains (HCoV), en particulier celui responsable du rhume – connu sous le nom de coronavirus du «rhume commun» (CCC).

Les chercheurs citent les alphacoronavirus 223E et NL63 et les bétacoronavirus OC43 et HKU1 comme appartenant également à cette catégorie. Ils sont à la fois saisonniers et provoquent des infections légères endémiques des voies respiratoires supérieures et inférieures. Les génomes d’OC43 et de HKU1 partagent un certain degré de similitude avec le SRAS-CoV-2, car ils partagent un arbre généalogique commun (bétacoronavirus).

Des études antérieures ont établi la présence de cellules T CD4 à mémoire de réaction croisée qui réagissent au SRAS-CoV-2 chez des patients naïfs, ainsi que des anticorps neutralisants croisés. L’impact d’une telle immunité préexistante reste incertain, en particulier le degré de protection ou, au contraire, le préjudice causé par celle-ci. L’étude actuelle vise donc à comprendre l’immunité des lymphocytes T à la CCC chez les travailleurs de la santé.

Détails de l’étude

Les sujets de deux cohortes venaient de Miami et comprenaient des travailleurs de la santé exerçant des professions à haut risque, classés comme séronégatifs ou positifs (soit séropositifs, soit positifs par réaction de réaction en chaîne par polymérase (PCR)). Une troisième cohorte («refuge sur place», SIP) comprenait des volontaires séronégatifs de la communauté, sans exposition aux personnes infectées. Enfin, il y avait une cohorte témoin de sujets asymptomatiques non exposés et séronégatifs de San Diego, et une autre d’individus séropositifs de la même région. Chaque cohorte comprenait 10 à 32 sujets, l’âge médian étant de 41 ans.

Les quatre autres cohortes ont utilisé le test immuno-enzymatique (ELISA) pour tester les anticorps dirigés contre la protéine de pointe et le domaine de liaison au récepteur (RBD) du SRAS-CoV-2, les deux devant être positifs. La cohorte SIP contenait un test d’IgG et d’IgM pour les anticorps ciblant l’antigène N. Des titres significatifs étaient présents chez tous les travailleurs de la santé des deux cohortes positives, les titres les plus faibles étant corrélés à une maladie asymptomatique. Les sujets séronégatifs de la cohorte avaient des titres indétectables.

Fait intéressant, les trois cohortes de Miami étaient séropositives pour les quatre CCC endémiques, avec la plus grande réactivité à NL63. Les titres étaient plus élevés pour HKU1 dans la cohorte positive de Miami, une découverte qui concorde avec l’effet de rétro-amplification observé dans COVID-19, grâce à quoi la réactivité aux protéines de pointe CCC HKU1 et OC43 endémiques est améliorée. Ces résultats confirment que la plupart des gens sont réactifs aux virus CCC.

Réactivité plus élevée des lymphocytes T CD4 chez les TS négatifs

Les chercheurs ont également examiné les marqueurs induits par l’activation OX40 (CD134) et 4-1BB (CD137) pour différencier l’activation récente des cellules T de l’activation antérieure liée à la CCC. Ils ont utilisé des ensembles de peptides dominants de cellules T restreints de classe II (225 à 294 chacun) pour les quatre CCC, afin d’examiner l’hypothèse que la réactivité des cellules T CCC CD4 serait plus élevée chez les HCW négatifs.

Les épitopes de cellules T CCC-SARS-CoV-2 à réactivité croisée étaient homologues jusqu’à 67% ou plus de résidus. Lorsque ceux-ci ont été supprimés, les chercheurs ont découvert une réactivité spécifique des cellules T CD4 aux quatre CCC, la plus élevée dans la cohorte négative des TS. Par rapport à la cohorte SIP naïve, la plus grande différence était pour NL63 et la plus faible pour HKU1. Par rapport à la cohorte positive de Miami, cependant, la réactivité la plus élevée a été observée contre 229E, NL63 et OC43. Les mêmes modèles ont été reproduits dans les deux cohortes témoins de San Diego.

Ainsi, la réactivité des cellules T CD4 contre la CCC était plus élevée chez les donneurs sains non exposés que chez les donneurs COVID-19.

Réactivité plus élevée des lymphocytes T SARS-CoV-2 CD4 chez les TS positifs

Les réponses des lymphocytes T CD4 au pic de SARS-CoV-2 pleine longueur et à d’autres peptides étaient les plus élevées dans la cohorte positive, par rapport aux deux autres (négatif et SIP), et se sont avérées être dues à l’activation des lymphocytes T mémoire. Cela est dû à une infection par le SRAS-CoV-2 dans les cohortes positives.

Dans les deux autres, cependant, la réactivité observée peut être, encore une fois, due à la réactivation des lymphocytes T CD4 à réactivité croisée suite à une exposition antérieure au CCC, et il est peu probable qu’elle soit due à une infection par le SRAS-CoV-2 résolue, comme le montre le Réponses spécifiques à la CCC.

Réactivité des cellules T CD8 aux épitopes du SARS-CoV-2

La réactivité des lymphocytes T CD8 à la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 était la plus élevée dans la cohorte positive et à des niveaux comparables inférieurs pour les deux autres cohortes de Miami. Cela confirme que la réactivité totale plus élevée dans les cohortes négatives à CCC est due à l’activation des lymphocytes T CD4, plutôt qu’à une infection antérieure par le SARS-CoV-2.

Quelles sont les implications?

Pour la première fois, les chercheurs ont utilisé des épitopes regroupés pour distinguer la réactivité des lymphocytes T aux peptides CCC et SARS-CoV-2. Les résultats montrent que la réactivité au CCC dans les cellules T est plus élevée chez les travailleurs de la santé qui ont été exposés à des virus respiratoires que dans une cohorte communautaire sans niveaux d’exposition aussi élevés. Cependant, les anticorps CCC étaient similaires dans toutes les cohortes.

Ils ont conclu que cela était associé à une réactivité plus élevée des cellules T contre les peptides du SRAS-CoV-2 en l’absence d’infection réelle par ce virus. Ils ont également constaté que la grande majorité des personnes séronégatives n’ont pas été infectées. Des marqueurs d’activation indiquant une infection récente par le SRAS-CoV-2 n’ont été trouvés que chez les TS positifs, à la fois dans les cellules T CD4 et CD8.

Réactivité PHCW la plus élevée dans les réponses des cellules T CD4 + associées à une infection récente. (A) Les lymphocytes T CD4 + spécifiques du SARS-CoV-2 récemment activés ont été mesurés en pourcentage de cellules CD38 + / HLADR + dans les lymphocytes T CD4 + AIM + (OX40 + CD137 +) après stimulation des PBMC avec des pools de peptides englobant un pic uniquement («S») MP et MP représentant tout le protéome sans pic («CD4R»). Les graphiques montrent des données pour des réponses spécifiques contre le SRAS-CoV-2 (à la fois «S» et «CD4R») le CMV pathogène omniprésent des réponses avec SI> 2. Chaque point représente la réponse d’un sujet individuel à un pool individuel. La moyenne géométrique des 3 groupes différents est indiquée. Un test de comparaison multiple non paramétrique de Kruskal-Wallis a été appliqué. Les valeurs P sont indiquées pour les comparaisons statistiques significatives. «SIP» = bénévoles de la communauté Shelter In Place (n = 20). «NHCW» = travailleurs de la santé séronégatifs (n = 33). «PHCW» = anticorps ou agents de santé positifs par PCR (n = 39). (B) tracés FACS représentatifs des cellules HLA-DR / CD38 + dans les cellules T CD4 + AIM + (OX40 + CD137 +) (colorées) chevauchées avec l’expression totale de HLA-DR / CD38 (gris) pour toutes les cohortes dans les différentes conditions non stimulées ou stimulées. La fréquence cellulaire de HLADR / CD38 + dans les cellules AIM + ou les cellules T CD4 + totales est indiquée respectivement dans le coin supérieur et inférieur droit.

La réactivité au CCC était cependant plus faible dans les cohortes positives. Ils offrent plusieurs explications, telles qu’une régulation négative globale des réponses des lymphocytes T CD4 à la CCC suite à une infection par le SRAS-CoV-2, ou à la suite de réponses à l’interféron de type I associées au COVID-19, indiquant une altération potentielle de la réponse immunitaire innée. . Alternativement, cela peut être dû à l’expansion des cellules T spécifiques du SRAS-CoV-2, qui réduisent de manière compétitive les cellules T spécifiques de CCC.

La réactivité CCC peut ainsi contribuer à, ou même médier, la réduction de l’infection par le SRAS-CoV-2. Certaines études ont suggéré que la présence de cellules T CD4 ou CD8 qui réagissent de manière croisée avec la CCC pourrait être en mesure de mettre fin à l’infection rapidement sans le développement d’une maladie grave.

Au fur et à mesure que l’on obtient une précision supplémentaire dans la différenciation de la réactivité CCC par rapport au SARS-CoV-2, il peut être possible de mieux comprendre les réponses des lymphocytes T protecteurs et spécifiques au nouveau coronavirus.

*Avis important

medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.