Lorsque le cancer se propage d'une tumeur primaire à de nouveaux sites à travers le corps, il subit des changements qui augmentent sa complexité génétique.
Une nouvelle étude de chercheurs de Weill Cornell Medicine et Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) fournit de nouvelles informations sur les évolutions des cancers lorsqu'ils se métastasent – des informations qui pourraient aider à développer des stratégies pour améliorer l'efficacité du traitement.
L'équipe – dirigée par des collaborateurs, le Dr Luc Morris, un directeur de laboratoire de recherche sur la génétique du cancer et du cancer chez MSK, le Dr Xi Kathy Zhou, professeur de recherche en sciences de la santé de la population chez Weill Cornell Medicine, et le Dr Chaitanya Bandlamudi, un chercheur en génomique du cancer à MSK – ont examiné les profils génomiques de plus de 3,700 patients à travers 24 types de cancer qui ont subi des biopsages multiples.
Les échantillons ont été profilés à l'aide du test de séquençage tumoral propriétaire de MSK. Cela a permis à l'équipe de recherche de comparer les profils génétiques d'une tumeur initiale et d'un site métastatique du même patient.
Les tumeurs métastatiques abritent plus de modifications de numéro de copie
Les conclusions de l'équipe, qui ont été publiées le 2 juin Génétique de la naturea montré que les tumeurs évoluent avec le temps et que les métastases ont tendance à accumuler plus d'altérations de numéro de copie (CNA) que les mutations. Cela a conduit les chercheurs à se demander pourquoi les CNA, mais pas les mutations, émergeaient si couramment lorsque les tumeurs se métastasent.
Les mutations sont comme de petites fautes de frappe dans le code génétique qui peuvent affecter le fonctionnement d'un gène, conduisant à la production de protéines anormales ou à l'altération de l'expression des gènes. Les CNA, en revanche, sont des duplications à plus grande échelle ou des suppressions de matériel génétique.
Une forme extrême de doublure de CNA – le génome – s'est avérée importante pendant le processus de métastases.
« Nous avons constaté que la duplication du génome entier – qui est le doublement de l'ensemble des chromosomes dans une cellule cancéreuse – a été l'événement génétique le plus courant pendant les métastases, survenant dans près d'un tiers des patients », a expliqué le premier auteur de l'étude, le Dr Karena Zhao, qui a mené des recherches à MSK tout en participant à l'école de médecine à la Weill Cornell Medical College.
Au fur et à mesure que les cellules cancéreuses se divisent et font des erreurs dans la reproduction de leur ADN, les mutations s'accumulent. Certaines mutations aident les cellules à se développer plus rapidement, tandis que d'autres mutations peuvent affecter les gènes essentiels et être nocifs pour la cellule.
Le doublement du génome permet aux cellules cancéreuses de couvrir leurs paris, créant des copies supplémentaires de gènes, afin qu'une copie puisse être mutée ou supprimée, tandis que l'autre copie survit intacte. Cela améliore la capacité de la cellule tumorale à s'adapter, à survivre et à résister aux traitements. «
Dr Xi Kathy Zhou, professeur de recherche en sciences de la santé de la population, Weill Cornell Medicine
Il est essentiel de comprendre les différences génomiques entre les tumeurs primaires et métastatiques
Contrairement aux CNA, plus de mutations peuvent réellement faire des tumeurs plus visible par le système immunitaire. En effet, les modifications de leurs séquences génétiques peuvent les faire produire des protéines anormales, qui sont ensuite traitées comme une menace étrangère par le système immunitaire. L'équipe a constaté que les CNA ont rendu les tumeurs résistantes, tandis que les mutations ont rendu les tumeurs plus sensibles à l'immunothérapie.
« En fin de compte, notre étude a révélé que pendant les métastases, les cellules cancéreuses ont tendance à évoluer en maximisant les CNA, sans générer trop de mutations qui pourraient potentiellement stimuler une réponse immunitaire », a déclaré le Dr Bandlamudi.
Ensemble, les résultats suggèrent que les nouvelles stratégies, telles que les thérapies pour cibler l'instabilité génétique dans ces cellules hautement modifiées ou pour modifier le microenvironnement tumoral, pourraient être essentiels pour créer des réponses durables dans le cancer métastatique, ont déclaré les chercheurs.
« La compréhension de ces différences génomiques clés entre les tumeurs primaires et métastatiques est vitale pour les soins cliniques, car les biomarqueurs comme les CNA et la charge mutationnelle tumorale sont de plus en plus utilisés par les cliniciens pour éclairer la prise de décision, en particulier autour de l'utilisation de médicaments d'immunothérapie », a déclaré le Dr Morris.
