- En raison du risque de dépendance associé à l’utilisation prolongée d’opioïdes sur ordonnance, il existe un besoin urgent d’alternatives non opioïdes pour le traitement de la douleur chronique.
- Des médicaments tels que la dexmédétomidine qui se lient à la noradrénaline alpha-2a (α2a) récepteur adrénergique sont des analgésiques efficaces, mais leurs effets sédatifs limitent leur utilisation généralisée.
- Une étude récente a utilisé des méthodes informatiques pour identifier de nouveaux composés qui pourraient activer α2a-récepteurs adrénergiques pour soulager la douleur dans des modèles de souris sans provoquer de sédation.
- Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour évaluer les effets secondaires de ces médicaments et optimiser les composés à usage thérapeutique.
La recherche sur les alternatives aux opioïdes qui ne créent pas d’accoutumance pour le soulagement de la douleur est en cours.
Dans une étude récente, les chercheurs ont utilisé des méthodes informatiques pour identifier de nouveaux composés qui pourraient activer la noradrénaline α2a-récepteur adrénergique impliqué dans la modulation de la douleur.
Ces composés ont montré des effets analgésiques dans des modèles de douleur neuropathique et inflammatoire chez la souris sans les effets sédatifs observés avec les médicaments actuellement disponibles qui se lient à l’α2a-récepteur adrénergique.
Les résultats ont été récemment publiés dans la revue La science.
L’auteur de l’étude, Allan Basbaum, Ph.D., professeur à l’Université de Californie à San Francisco, a déclaré Nouvelles médicales aujourd’hui:
« Nous nous intéressons à l’utilisation de cette molécule et de molécules apparentées pour gérer la douleur chronique en clinique. Évidemment, l’intérêt est d’utiliser les composés seuls, étant donné qu’ils ne produisent pas la sédation caractéristique de la dexmédétomidine, qui est un excellent médicament, mais qui est largement limité aux situations de soins intensifs où la sédation est un avantage. La possibilité de combiner les nouveaux ligands avec de faibles doses d’opioïdes, produisant au moins des effets analgésiques additifs, sinon synergiques, sans les effets secondaires indésirables généralement associés aux opioïdes, est particulièrement intéressante.
Sommaire
Faire face à la crise des opioïdes
La
Le Dr Tracey Childs, chef de la chirurgie au Providence Saint John’s Health Center à Santa Monica, en Californie, a expliqué à MNT:
« Les opioïdes, c’est-à-dire les narcotiques, sont excellents pour la gestion de la douleur mais associés à de nombreux effets secondaires indésirables, notamment des hallucinations, des nausées, des étourdissements, une sédation, une constipation, une rétention urinaire, une dépendance et une dépendance. La crise des opioïdes s’est développée parce qu’il a été démontré que quelque chose comme 25% des patients qui prescrivaient même un court traitement de narcotiques pour la gestion limitée de la douleur d’une blessure ou après une intervention chirurgicale développaient un certain niveau de dépendance.
La crise actuelle des opioïdes souligne le besoin de médicaments non opioïdes pour la gestion de la douleur chronique.
Une telle classe de médicaments non opioïdes comprend des médicaments qui se lient et activent le α2a-récepteur adrénergique.
Le α2aLe récepteur adrénergique est exprimé dans le système nerveux central et médie les effets du neurotransmetteur noradrénaline ou noradrénaline.
Notamment, le α2a-le récepteur adrénergique est exprimé dans les régions cérébrales impliquées dans la modulation de la douleur, et α2a-les agonistes adrénergiques (c’est-à-dire que les médicaments qui activent ce récepteur peuvent soulager la douleur chronique et aiguë).
Voici quelques exemples de médicaments qui médient leurs actions via l’activation du récepteur α2a-adrénergique :
- clonidine
brimonidine dexmédétomidine (Précédent)
Cependant, en plus d’avoir des propriétés analgésiques, les médicaments qui activent le α2a-adrénergiques ont également des effets sédatifs. Ces effets sédatifs ont empêché l’utilisation de médicaments tels que la dexmédétomidine pour la gestion de la douleur en dehors d’un cadre hospitalier.
De plus, des médicaments tels que la dexmédétomidine ne peuvent pas être administrés par voie orale.
Alternatives non opioïdes pour soulager la douleur
Dans la présente étude, les chercheurs se sont intéressés à trouver de nouveaux composés qui pourraient activer le α2a-récepteur adrénergique pour soulager la douleur sans avoir d’effet sédatif.
Le α2a-récepteur adrénergique
Les GPCR sont exprimés sur la membrane cellulaire et la liaison d’un ligand au GPCR entraîne l’activation de voies de signalisation impliquant une classe de protéines appelées protéines G.
Les GPCR peuvent également activer des voies de signalisation impliquant une autre classe de protéines appelées β-arrestines.
Lors de l’activation des GPCR,
La voie de signalisation spécifique, c’est-à-dire le sous-ensemble de protéines G et/ou de ß-arrestines, activée à l’intérieur de la cellule dépend de la liaison du ligand au GPCR.
Ainsi, les molécules qui se lient au α2a-récepteur adrénergique mais activent des voies de signalisation différentes de celles déclenchées par les médicaments actuellement disponibles comme la dexmédétomidine pourraient produire des effets analgésiques sans les effets secondaires sédatifs.
Par conséquent, les auteurs de l’étude ont utilisé des méthodes informatiques pour identifier des composés structurellement différents des médicaments analgésiques existants.
Utilisation du dépistage virtuel pour étudier l’efficacité des médicaments
Les méthodes conventionnelles de découverte de médicaments, le processus d’identification de nouveaux médicaments pharmaceutiques, reposent sur la synthèse physique de composés et l’identification expérimentale de composés qui ciblent le récepteur ou la protéine d’intérêt.
Ces méthodes reposent sur un nombre relativement limité de réactions chimiques bien caractérisées pour synthétiser ces produits chimiques.
Bien que cette méthode ait conduit à la découverte d’un grand nombre de médicaments, la plupart de ces composés se lient à une petite classe de protéines cibles, avec peu de molécules ciblant des cibles difficiles ou nouvelles.
Pour résoudre ce problème, les scientifiques ont utilisé des méthodes informatiques pour faciliter le criblage d’un nombre encore plus grand de molécules de manière rapide et rentable.
Ce processus, appelé criblage virtuel, implique l’utilisation de méthodes informatiques pour créer une bibliothèque virtuelle, qui comprend des composés qui peuvent ou non exister physiquement.
Des méthodes informatiques sont ensuite utilisées pour simuler l’interaction de ces composés virtuels avec la protéine cible et identifier les molécules ayant une forte affinité pour la cible. La complémentarité des composés dans la bibliothèque virtuelle et la cible médicamenteuse est quantifiée en termes de score d’amarrage.
Les interactions chimiques entre la protéine cible et le ligand ont tendance à être très complexes. Ainsi, après l’identification des composés avec des scores d’amarrage élevés, ces composés nécessitent des tests et une optimisation supplémentaires.
La présente étude a examiné plus de 300 millions de molécules virtuelles pour sélectionner 48 molécules avec un score d’amarrage élevé. Les chercheurs ont synthétisé ces molécules et ont trouvé 17 composés avec une forte affinité de liaison pour le α2a-récepteur adrénergique.
À l’aide de cellules cultivées en laboratoire, les chercheurs ont encore réduit quatre composés qui activaient puissamment le α2a-récepteur adrénergique, tel que le composé nommé ‘9087. Lors de la liaison à l’α2a-récepteur adrénergique, ces composés activaient préférentiellement des voies de signalisation intracellulaires limitées à quelques sous-types de protéines G.
En revanche, la dexmédétomidine et la brimonidine ont activé plusieurs voies supplémentaires impliquant d’autres protéines G et ont provoqué une plus grande activation de la β-arrestine.
Sur la base de la structure de ces composés et de la caractérisation de l’interaction structurelle entre ‘9087 et le α2a-récepteur adrénergique, les chercheurs ont développé des molécules supplémentaires, telles que PS75, qui activaient le récepteur α2a-récepteur adrénergique plus puissamment que ‘9087.
Semblables à ‘9087, ces molécules optimisées ont également activé préférentiellement un sous-ensemble étroit de protéines G.
Études animales sur les effets analgésiques
Dans des études animales, les chercheurs ont découvert que le ‘9087 et d’autres dérivés optimisés présentaient des effets analgésiques dans des modèles de douleur neuropathique, inflammatoire et aiguë chez la souris.
De plus, l’administration intraveineuse et orale de ‘9087 et de PS75 a produit des effets analgésiques dans des modèles murins. Ces composés, cependant, nécessitaient des concentrations plus élevées pour produire ces effets analgésiques que la dexmédétomidine.
Bien que les composés aient été moins puissants que la dexmédétomidine, ils n’ont pas eu d’effets sédatifs à des concentrations élevées.
Bloquer le α2a-récepteur adrénergique a réduit les effets analgésiques de ces composés dans les modèles murins de la douleur. Cela indique que les effets analgésiques des composés identifiés via le crible virtuel étaient largement médiés via le α2a-récepteur adrénergique.
Pourtant, les chercheurs ont averti que ces composés pourraient également produire ces effets analgésiques en se liant à d’autres récepteurs.
De plus, ‘9087 n’a pas produit d’effets secondaires courants associés à α2a-les agonistes des récepteurs adrénergiques, tels que la prise de poids ou la constipation.
Davantage de recherches sur le soulagement de la douleur sans opioïdes sont encore nécessaires
Les chercheurs ont noté que des études supplémentaires sont nécessaires pour examiner de manière approfondie le profil d’innocuité de ces composés, y compris les effets secondaires cardiovasculaires.
« Les prochaines étapes consistent à générer une analyse plus complète des effets secondaires potentiels, y compris les actions cardiovasculaires, à identifier l’emplacement du récepteur α2a-adrénergique où les actions analgésiques sont générées et à étendre nos études dans différents modèles de douleur », a noté le Dr Basbaum.
Le professeur Dr Hartmut Buerkle, professeur d’anesthésiologie et de médecine de soins intensifs au Centre médical universitaire Albert-Ludwigs-Université de Fribourg, non impliqué dans l’étude, a déclaré MNT:
« Les composés optimisés se sont révélés efficaces dans les différents modèles de douleur précliniques, ce qui en fait des pistes prometteuses pour des investigations ultérieures. Potentiellement, si l’agoniste alpha2A dans un mécanisme de verrouillage à clé permet de fermer la porte de la douleur chez les patients sans effets secondaires cardiovasculaires désagréables ni autres problèmes mineurs tels que l’amélioration de la miction (urination) ou l’obstipation (constipation sévère), alors disponible par voie orale Les médicaments alpha2A pourraient devenir une très bonne alternative médicamenteuse pour des millions de patients dans le monde souffrant de douleur aiguë ou chronique. Cette perspective devrait promouvoir leurs efforts dans le développement de nouveaux analgésiques de « vieux composés » avec le soutien des nouvelles options de conception de médicaments contemporaines.
