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Accueil » Actualités médicales » Dysrégulation transcriptomique à travers le cortex cérébral dans les troubles du spectre autistique

Dysrégulation transcriptomique à travers le cortex cérébral dans les troubles du spectre autistique

par Ma Clinique
7 novembre 2022
dans Actualités médicales
Temps de lecture : 4 min
Study: Broad transcriptomic dysregulation occurs across the cerebral cortex in ASD. Image Credit: Ukrolenochka/Shutterstock

Une étude récente en La nature a démontré une dysrégulation transcriptomique dans le cortex cérébral dans les troubles du spectre autistique (TSA).

Étude : Une vaste dysrégulation transcriptomique se produit dans le cortex cérébral dans les TSA. Crédit d’image : Ukrolenochka/Shutterstock

Arrière plan

Les facteurs de risque de TSA comprennent une composante génétique importante avec des centaines de gènes à risque impliqués. Des études de profilage moléculaire ont observé des schémas de dérégulation épigénétique et transcriptomique cohérents le long du cortex temporal et frontal dans la plupart des cas de TSA. Ceux-ci incluent la régulation à la hausse des gènes astrocytes, neuronaux et microgliaux, la régulation à la baisse des gènes synaptiques et l’atténuation des gradients d’expression des gènes corticaux. Que ceux-ci représentent une pathologie moléculaire focale, régionale ou généralisée reste inconnue.

L’étude et les conclusions

La présente étude a effectué le séquençage de l’ARN (ARN-seq) de 725 échantillons de cerveau dans 11 zones corticales à partir d’échantillons d’autopsie de 49 personnes atteintes de TSA et de 54 sujets neurotypiques (témoins). Environ 4 223 gènes et 9 474 transcrits ont été exprimés de manière différentielle à travers le cortex. Les signaux d’expression différentiels étaient plus distincts et avaient une plus grande ampleur d’effet dans les transcrits que dans les gènes.

La cohérence régionale de ces modèles a été évaluée en calculant séparément l’expression différentielle dans chaque région corticale. Les changements régionaux de taille d’effet ont été comparés à la signature correspondante du cortex entier. Les signatures transcriptomiques des TSA étaient cohérentes dans les 11 zones corticales, malgré les variations considérables du nombre de gènes différentiellement exprimés (DEG) en raison des différences de taille d’échantillon.

Le signal le plus élevé a été enregistré dans le cortex visuel primaire (zone Brodmann 17, BA17), avec plus de 3200 degrés. De plus, les changements de taille d’effet étaient plus significatifs dans BA17 par rapport au signal du cortex entier. De plus, les auteurs ont évalué l’expression différentielle des gènes et des transcrits dans 83 échantillons pan-cortex de neuf personnes atteintes du syndrome de duplication du chromosome maternel 15q11.2-13.1 (syndrome dup15q), une maladie génétique rare et l’une des formes courantes de TSA syndromique. .

Les changements transcriptomiques entre les TSA idiopathiques et dup15q se chevauchent considérablement, et dup15q a montré une dérégulation significativement élevée de l’expression génique globale. Ces résultats suggèrent que la pathologie moléculaire des TSA idiopathiques et du syndrome dup15q était répandue dans des zones corticales distinctes.

En outre, les auteurs ont noté que les schémas de transcription typiques qui distinguent les régions corticales étaient significativement atténués dans les TSA, certaines zones postérieures (BA17 et B39/40) ayant de forts schémas d’atténuation. Ensuite, les chercheurs ont classé les gènes de tous les échantillons en modules (grappes avec des niveaux de co-expression élevés) à l’aide d’une analyse de réseau de corrélation de gènes pondérée et ont identifié 35 modules de co-expression de gènes.

Quinze et neuf modules ont été régulés à la hausse et à la baisse dans les TSA, respectivement. Cette analyse a été répétée pour les quantifications au niveau de la transcription et 61 modules de transcription ont été identifiés. Parmi ceux-ci, neuf et cinq étaient régulés à la hausse et à la baisse dans les TSA.

Dans l’ensemble, 38 modules étaient régulés à la baisse ou à la hausse dans au moins une région corticale du TSA. Dix-huit modules de gène/transcription ont montré une dysrégulation d’expression cohérente à l’échelle du cortex ; parmi ceux-ci, les modules IsoformM37 et GeneM5 ont montré un enrichissement significatif pour la variation génétique commune associée aux TSA. Le module GeneM5, régulé à la baisse dans les TSA, a été considérablement enrichi pour les gènes hébergeant une maladie rare associée aux TSA de novo protéines perturbatrices de la mutation.

En revanche, le module IsoformM37, régulé positivement dans les TSA, a été enrichi pour les variantes de risque génétique courantes pour les TSA et contenait des gènes impliqués dans le repliement des protéines et les protéines de choc thermique. De plus, il y avait 13 modules avec des schémas de dérégulation variables selon les régions dans les TSA. Cependant, aucun de ceux-ci n’a été enrichi pour les variantes de risque génétique connues de TSA.

Six de ces modules étaient régulés à la baisse dans les TSA, alors que chez les sujets neurotypiques, ils étaient plus fortement exprimés dans les zones corticales postérieures que dans les régions antérieures. Quatre modules, avec plus d’expression dans les régions antérieures que dans les régions postérieures chez les sujets neurotypiques, ont été régulés positivement à l’échelle du cortex dans les TSA, atténuant le schéma.

L’ARN-seq à noyau unique (snRNA-seq) a été réalisé chez certains sujets pour examiner dans quelle mesure les changements d’expression génique reflétaient les changements de proportion cellulaire dans les TSA. Les chercheurs ont séquencé plus de 250 000 noyaux de six personnes atteintes de TSA et de six témoins appariés et ont identifié 26 amas cellulaires distincts.

En outre, la déconvolution de type cellulaire (CTD) a été réalisée à l’aide de données de profilage de méthylation temporelle et frontale en vrac provenant d’analyses de méthylome unicellulaire. Les analyses CTD ont montré des augmentations et des diminutions nominales de la microglie du cortex préfrontal (PFC) et des oligodendrocytes du lobe temporal, respectivement, dans les TSA ; néanmoins, ces changements de proportion de cellules n’ont pas été maintenus après la correction du taux de fausse découverte (FDR).

Enfin, les auteurs ont examiné les signatures DEG spécifiques au type de cellule dans les TSA à travers les lobes occipitaux, pariétaux et temporaux. Les types de cellules occipitales et pariétales présentaient trois à quatre fois plus de DEG que dans le PFC. La plupart des signaux DEG provenaient de neurones excitateurs, ceux du lobe occipital montrant le signal DEG le plus élevé.

conclusion

En résumé, les chercheurs ont identifié des altérations de l’expression des gènes et des transcrits dans le cortex, affectant plusieurs types de cellules neurales et processus biologiques dans les TSA. Plus particulièrement, les changements observés dans les TSA étaient plus profonds dans le cortex visuel primaire (BA17).

Les gènes de la voie de l’énergie neuronale régulés à la baisse et les gènes de la microglie réactive et de la réponse immunitaire régulés à la hausse ont été affectés à l’échelle du cortex dans les TSA et ont également présenté des gradients régionaux. Dans l’ensemble, ces résultats ont mis en évidence les changements moléculaires à travers le cortex dans les TSA au-delà des catégories fonctionnelles de neurones régulés à la hausse et régulées à la hausse et régulées à la baisse précédemment établies.

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