Des chercheurs allemands et suisses ont révélé les effets fonctionnels des protéines individuelles du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SARS-CoV-2) au niveau cellulaire après l'infection. Ils ont placé les résultats dans le contexte des voies de signalisation de l'hôte afin d'identifier les parties vulnérables du virus susceptibles d'être traitées. L'étude est actuellement disponible sur le bioRxiv * serveur de préimpression.
L'émergence soudaine dans le monde du SRAS-CoV-2, l'agent causal d'une pandémie de coronavirus (COVID-19) en cours, a suscité la nécessité d'une appréhension approfondie des fonctions moléculaires des protéines virales et de leurs interactions respectives avec le protéome hôte.
Plusieurs études sur l'omique ont élargi nos connaissances sur la physiopathologie du COVID-19, dont certaines étaient axées sur les aspects protéomiques. Par exemple, une carte complète d'interaction protéine-protéine humaine SARS-CoV-2 (dérivée de la spectrométrie de masse à purification par affinité) a récemment été publiée dans la principale revue scientifique La nature.
Mais bien que les études multi-omiques (ainsi que les méthodes de biologie structurale) devraient jouer un rôle fondamental dans la gestion clinique efficace de cette pandémie, les études moléculaires au niveau des systèmes du SRAS-CoV-2 sont entravées par la nature extrêmement contagieuse de l'agent pathogène. .
Cependant, il existe des scientifiques prêts à s'attaquer à ces questions de recherche difficiles. Afin de comprendre la façon exacte dont le SARS-CoV-2 et les coronavirus apparentés manipulent l'hôte, un groupe de recherche allemand et suisse a récemment caractérisé le protéome, l'interactome et les processus de signalisation à l'échelle du système.
Sommaire
L'approche intégrative -omique
Ces chercheurs ont étudié les virus SARS-CoV-2 et SARS-CoV étroitement liés (ce dernier étant l'agent causal de l'épidémie de SRAS d'origine), ainsi que l'influence du SARS-CoV-2 sur le protéome, le transcriptome, l'ubiquitinome et le phosphoprotéome. d'une lignée cellulaire humaine dérivée des poumons.
Plus précisément, pour acquérir des informations sur l'activité concertée des protéines virales au cours de l'infection, elles ont infecté les cellules A549 exprimant le récepteur ACE2 par le SRAS-CoV-2 et caractérisé l'impact de l'infection virale sur la transcription de l'ARN, l'abondance des protéines, l'ubiquitination (c.-à-d. La liaison d'une protéine d'ubiquitine en une protéine de substrat) et phosphorylation d'une manière résolue en temps
« Pour chaque protéine virale, nous avons cartographié les données collectées sur le réseau mondial d'interactions cellulaires et appliqué une approche de diffusion en réseau », expliquent davantage les auteurs de l'étude. « Une telle analyse identifie des liens courts d'interactions protéine-protéine connues, des événements de signalisation et de régulation qui relient les interacteurs de la protéine virale aux protéines affectées par son expression », ajoutent-ils.
Une telle analyse des changements du protéome (induits par chaque protéine virale) et la prise en compte des interactions protéiques ultérieures ont fourni des informations directes sur leurs fonctions. Enfin, les chercheurs ont testé un panel de 48 médicaments modifiant les voies perturbées par le virus pour leurs effets sur la réplication du SRAS-CoV-2.
Stratégies de perturbation de l'hôte du SRAS-CoV-2
Le réseau d'interaction virus-hôte issu de cette recherche approfondie a révélé une myriade d'activités cellulaires interceptées par SARS-CoV-2 et SARS-CoV. Le profilage systématique du protéome et de l'interactome des protéines virales individuelles a ouvert la porte à une compréhension plus approfondie de leurs mécanismes moléculaires.
Plus précisément, lorsque le SRAS-CoV-2 est concerné, cette étude a révélé qu'il peut interagir avec des complexes protéiques spécifiques, contribuant à son tour à une gamme de processus biologiques. De plus, le virus peut également cibler les composants de réponse au stress et les médiateurs de réponse aux dommages à l'ADN.
« Lors d'une infection virale, nous avons observé une régulation positive des voies TGF-β et EGFR, qui modulent la survie cellulaire, la motilité et les réponses immunitaires innées », ont déclaré les auteurs de l'étude. « En plus de favoriser la réplication du virus, l'activation de ces voies a été impliquée dans la fibrose, l'une des caractéristiques de COVID-19 », soulignent-ils.
Selon les résultats des tests de dépistage de drogues, les inhibiteurs de B-RAF, JAK1 / 2 et MAPK ont entraîné une augmentation significative de la croissance virale dans le contexte d'infection de laboratoire; à l'inverse, les inhibiteurs de la tyrosine kinase, l'inhibiteur de mTOR ou les inducteurs de dommages à l'ADN ont conduit à la suppression du SRAS-CoV-2.
En résumé, la projection des données obtenues sur le réseau mondial d'interactions cellulaires a dévoilé les relations entre les perturbations qui surviennent lors de l'infection par le SRAS-CoV-2 à différentes couches, mais a également identifié des mécanismes moléculaires uniques et caractéristiques des coronavirus du SRAS.
Rationaliser la quête de composés antiviraux ciblés
Ensemble, les interactions protéine-protéine virale-hôte illustrées et les réglementations des voies observées à plusieurs niveaux reconnaissent les zones potentielles de SRAS-CoV-2 qui pourraient être ciblées par des antiviraux sélectifs bien caractérisés.
« Les résultats mettent en évidence la fonctionnalité de protéines individuelles, ainsi que les points chauds de vulnérabilité du SRAS-CoV-2, que nous avons ciblés avec des médicaments cliniquement approuvés », expliquent les auteurs de l'étude. « Nous illustrons cela par l'identification d'inhibiteurs de kinase, ainsi que d'inhibiteurs de métallopeptidase matricielle ayant des effets antiviraux importants contre le SRAS-CoV-2 », ajoutent-ils.
En outre, le dépistage des drogues qui a été poursuivi dans cette étude a démontré la valeur de ce type de jeu de données combiné, et une exploration plus approfondie de l'interaction entre les différents niveaux d'omique pourrait faire progresser la connaissance de la biologie et de la pathogénicité des coronavirus.
En conclusion, ces résultats peuvent servir de base à la conception intelligente de thérapies combinées qui ciblent le virus sous des angles multiples et synergiques, potentialisant, à leur tour, l'effet des traitements individuels et minimisant en même temps les effets secondaires sur la santé. tissus.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
