Dans une récente étude publiée sur medRxiv* serveur de prétirage, les chercheurs ont comparé l’association entre les marqueurs de neuroimagerie de la démence : volume du cerveau, volume de l’hippocampe, lésions de la substance blanche ou volume d’hyperintensité, et anticorps contre une infection commune dans trois études de cohorte basées sur la population au Royaume-Uni (Royaume-Uni).
Étude: Infections courantes et marqueurs de neuroimagerie de la démence dans trois études de cohorte au Royaume-Uni. Crédit d’image : NewAfrica/Shutterstock.com
*Avis important: medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
Sommaire
Arrière-plan
Les trois marqueurs testés dans cette étude étaient associés à des modifications de la structure cérébrale et de la pathologie cliniquement pertinentes pour la démence subclinique déclenchée par des maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer (MA) et la maladie des petits vaisseaux cérébraux.
Premièrement, les chercheurs ont examiné si la séropositivité et l’exposition à tous les agents pathogènes examinés étaient associées aux résultats de la neuroimagerie ; en outre, ils ont testé ces associations en utilisant le génotype de l’apolipoprotéine E (APOE) comme terme d’interaction.
En outre, ils ont évalué les associations de titres d’anticorps contre chaque agent pathogène, indiquant une réactivation récente avec ces résultats de neuroimagerie.
Les agents pathogènes neurotropes – tels que le virus de l’herpès simplex (HSV) – peuvent infecter directement les cellules du système nerveux central (SNC), déclenchant éventuellement une pathologie amyloïde-ß, une neuroinflammation et une perte neuronale, qui ont toutes été impliquées dans l’étiologie de la démence. Cependant, en l’absence de données sérologiques à grande échelle, il reste difficile de définir les infections antérieures.
Ainsi, l’examen prospectif des relations entre plusieurs infections courantes et les marqueurs subcliniques de la démence – à travers des études de population bien caractérisées – pourrait faciliter une compréhension plus complète de leur rôle dans le risque de démence.
En outre, évaluer si l’exposition aux agents pathogènes peut interagir avec des facteurs de risque ou de protection établis de la démence pourrait fournir des informations sur les groupes à risque possibles.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont appliqué un panel de sérologie multiplex validé à base de billes de fluorescence à la UK Biobank (UKB), à la MRC National Survey of Health and Development (NSHD) et à Southall and Brent Revisited (SABRE) pour mesurer l’immunoglobuline sérique G ( IgG) contre les antigènes d’un large éventail d’agents pathogènes avec des résultats dans plusieurs contextes en parallèle.
Une adaptation du même panel a analysé 18 agents pathogènes chez 1 813 et 1 423 participants NSHD et SABRE, respectivement. À UKB, ils ont analysé 21 agents pathogènes parmi 9 429 participants au départ et 260 autres lors du suivi.
Ils ont quantifié les réponses d’anticorps ou la séroréactivité indiquant une infection antérieure pour chaque agent pathogène en utilisant des unités d’intensité de fluorescence médiane et entre un et six antigènes par agent pathogène.
Pour mesurer l’exposition totale à plusieurs agents pathogènes, ils ont dérivé deux scores d’indice de charge pathogène (PBI), le PBI total et le PBI neurotrope indiquant la somme des statuts sérologiques à 17 agents pathogènes et 11 agents pathogènes neurotropes, y compris les virus de l’herpès simplex (HSV), Toxoplasma gondii, et le virus John Cunningham (JC), respectivement. Ce dernier avait plus de pertinence clinique pour les résultats neurologiques.
Ensuite, l’équipe a dérivé des tertiles dans les échantillons de sérologie et de neuroimagerie pour regrouper les réponses d’anticorps des échantillons séropositifs dans les analyses de séroréactivité. Les valeurs de séroréactivité formaient une variété de distributions non normales.
Pour NSHD et UKB, l’équipe a utilisé des mesures de neuroimagerie évaluées par imagerie par résonance magnétique cérébrale cinq à 11 ans et un à 13 ans après un prélèvement sanguin pour le dosage sérologique, respectivement. Cependant, pour SABRE, ils ont utilisé des mesures de neuroimagerie recueillies en même temps que des prélèvements sanguins pour le dosage sérologique.
Pour les trois cohortes, ils ont quantifié le volume du cerveau et le volume de l’hippocampe en interne à l’aide des flux d’informations géodésiques. De même, ils ont utilisé un algorithme automatique, Bayesian Model Selection (BaMoS), pour dériver les hyperintensités de la matière blanche.
En outre, les chercheurs ont utilisé des données directement génotypées pour les génotypes APOE à l’aide des polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) rs7412 et rs429358. Par la suite, ils ont développé APOE e4 et APOE e2 non-porteur/porteur, ces derniers étant respectivement hétérozygoteshomozygotes pour les allèles e4 et e2.
Ensuite, ils ont utilisé des modèles à effets aléatoires avec un estimateur du maximum de vraisemblance pour la méta-analyse des résultats des études. La multiplication des coefficients de régression déduits dans les analyses des volumes de lésions de la substance blanche par 100 les a transformés en sympercents.
Ils ont utilisé la procédure Benjamini-Hochberg avec un alpha de 0,05 pour corriger les résultats des méta-analyses des résultats du statut sérologique, de la séroréactivité et des analyses d’interaction APOE et récupérer le taux de fausses découvertes (FDR). Une statistique I2 > 50 % ou une valeur Qp < 0,05 indiquait une hétérogénéité significative dans toutes les études incluses.
L’équipe a appliqué trois modèles de régression linéaire dans les analyses primaires pour évaluer les associations entre les variables sérologiques et les résultats de la neuroimagerie. Alors que le modèle 1 incluait le volume intracrânien total et d’autres covariables techniques, le modèle 2 a été ajusté pour le modèle 1 et les covariables d’âge, de sexe et d’origine ethnique.
Modèle trois ajusté pour les covariables des modèles un et deux et les facteurs de confusion sociaux, comportementaux et liés au mode de vie. Ces mesures reflétaient des différences caractéristiques traçables à long terme.
Dans la modélisation statistique des analyses de séroréactivité, ils ont modélisé les tertiles comme une variable ordinale et ont étudié les agents pathogènes avec une séroprévalence > 5 % dans toutes les études. L’équipe a utilisé les mêmes modèles représentant dix composants principaux génétiques lors des analyses d’interaction APOE pour évaluer si les relations entre la charge pathogène et les résultats variaient selon le génotype APOE, y compris les statuts de porteur APOE e4 et APOE e2 comme termes d’interaction.
Notamment, ils ont effectué les analyses APOE e4 et APOE e2 séparément. L’équipe a également effectué plusieurs analyses secondaires et de sensibilité.
Résultats
La présente étude comptait 2 632 participants avec des mesures sérologiques disponibles et des données sur au moins un résultat de neuroimagerie, dont 438, 1 259 et 935 appartenaient respectivement aux cohortes NSHD, SABRE et UKB. De même, l’étude a englobé 17 agents pathogènes avec des données sérologiques pertinentes.
Pour l’étude sur les interactions génotypiques APOE, les auteurs disposaient des données génétiques de 1 810 participants après contrôle de la qualité, dont les données de 413, 593 et 804 participants provenaient respectivement des cohortes NSH, SABRE et UKB. Sur 593 participants SABRE, 314 et 279 étaient respectivement d’origine européenne et sud-asiatique.
Les auteurs ont trouvé peu ou pas de preuves d’associations dans la plupart des cas. En conséquence, les résultats pour le HSV concernant les résultats de la neuroimagerie étaient nuls bien qu’il s’agisse de l’agent pathogène le plus étudié avec un lien présumé avec la maladie d’Alzheimer.
De même, les résultats pour de nombreux autres agents pathogènes avec des marqueurs sérologiques sur le panel d’étude avec des liens présumés avec la MA et d’autres causes de démence étaient nuls.
Ces résultats, du moins pour le HSV, concordaient avec plusieurs études antérieures. De plus, les auteurs n’ont trouvé aucune preuve convaincante d’associations entre les scores de charge pathogène dérivés du nombre de valeurs de statut sérologique et les résultats de la neuroimagerie.
Cependant, ils ont émis l’hypothèse que la charge combinée de nombreux agents pathogènes était à l’origine du développement de la neuropathologie.
Dans l’étude UKB, les chercheurs ont trouvé une association entre le statut sérologique HSV1 et la démence incidente. Cependant, l’échantillon d’étude de 84 cas incidents de démence n’avait probablement pas le pouvoir de détecter de telles associations cliniquement significatives.
En outre, les auteurs ont noté plusieurs associations suggestives. Par exemple, la différence de -0,07 ml dans le volume de l’hippocampe entre les individus séropositifs et séronégatifs au VZV équivalait à près des deux tiers de l’effet moyen à vie du portage de l’APOE ε4 sur le volume de l’hippocampe (-0,11 ml).
Curieusement, ces découvertes suggestives n’étaient pas anticipées sur la base de l’hypothèse que les expositions aux agents pathogènes aggraveraient les paramètres de neuroimagerie. Il est possible que des découvertes suggestives soient dues au hasard, par exemple, à partir d’une confusion résiduelle.
Ainsi, les chercheurs ont mis l’accent sur la réplication de ces résultats à l’aide des données de sérologie et de neuroimagerie d’autres cohortes.
Il est important de noter que des facteurs environnementaux et génétiques pourraient également affecter les associations observées. Par exemple, une étude a observé un risque accru de MA avec une séroréactivité HSV1 plus élevée chez les porteurs d’APOE e4, et une autre a constaté que le virus cytomégale et Helicobacter pylori sles érostatus étaient associés différemment au volume du cerveau entier chez les porteurs d’APOE e4.
conclusion
Selon les auteurs, les associations d’infections courantes avec des résultats de neuroimagerie subcliniques ont à peine été étudiées. Ainsi, ils n’avaient pas beaucoup de données pour établir des comparaisons ou des précédents. Pourtant, il existe de nombreuses façons de tirer parti des preuves présentées dans cette étude.
Des études avec des données de neuroimagerie ou de suivi clinique qui génèrent des données sérologiques équivalentes pour les infections courantes pourraient aider à estimer les associations avec une plus grande précision pour réaffirmer (ou réfuter) au moins certaines des conclusions suggestives de cette étude.
Étant donné que bon nombre de ces infections courantes sont traitables et évitables par la vaccination, ces données pourraient aider à éclairer les stratégies d’improvisation des programmes de vaccination.
En outre, l’élargissement des données de l’étude pour inclure les résultats longitudinaux, tels que les changements dans la charge des lésions de la substance blanche et les taux d’atrophie, pourrait fournir des informations plus approfondies sur les associations d’infections courantes avec la neurodégénérescence et la pathologie.
Plus important encore, l’incorporation d’autres mesures de neuropathologie, par exemple l’amylose cérébrale et les biomarqueurs de neurodégénérescence à base de liquide, pourrait aider à délimiter les effets des agents pathogènes sur les voies accentuant le risque de démence.
*Avis important: medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
