- Des études ont montré que la variante associée à la longévité (LAV) de la BPIFB4 Le gène est associé à une durée de vie plus longue chez l’homme et a des effets protecteurs dans des modèles de maladies cardiovasculaires chez les rongeurs.
- Une nouvelle étude montre que LAV-BPIFB4 peut exercer ses effets cardioprotecteurs en favorisant la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et en réduisant le nombre de cellules des vaisseaux sanguins qui sont devenues sénescentes et ont cessé de se multiplier.
- L’étude indique que l’induction de l’expression de LAV-BPIFB4 chez les souris âgées, amélioration de la fonction cardiaque et de la régulation du flux sanguin vers le cœur.
- Ces découvertes mettent en évidence le potentiel thérapeutique de LAV-BPIFB4 pour atténuer les effets néfastes du vieillissement sur la fonction cardiovasculaire.
Une étude récente publiée dans Recherche cardiovasculaire suggère que LAV-BPIFB4une variante génétique dont les recherches antérieures ont montré qu’elle était fortement exprimée par des individus ayant une durée de vie exceptionnellement longue, pourrait également protéger la fonction cardiaque et vasculaire chez les personnes âgées.
Dans la nouvelle étude, induisant l’expression de LAV-BPIFB4 chez des souris âgées a conduit à des améliorations de la fonction cardiaque qui, traduites dans le contexte humain, équivaudraient à une réduction de l’âge biologique du cœur de 10 ans.
L’auteur de l’étude, le Dr Paolo Madeddu, professeur de médecine cardiovasculaire expérimentale à l’Université de Bristol au Royaume-Uni, a déclaré Nouvelles médicales aujourd’hui:
« On sait que les centenaires peuvent transmettre leurs gènes sains à leur progéniture. Cette étude démontre qu’il est également possible de rajeunir des cellules cardiaques humaines et de vieillir des cœurs de souris en transférant un gène exprimé par des centenaires. Nous démontrons également que le bénéfice est lié à la capacité du gène à reprogrammer les cellules cardiaques pour qu’elles deviennent plus résistantes au stress et à construire la machinerie (
ribosomes ) qui fabriquent des protéines.
Sommaire
Vieillissement et maladies cardiovasculaires
Le cœur a quatre chambres – deux chambres supérieures appelées oreillettes qui reçoivent le sang du corps et deux chambres inférieures appelées ventricules qui pompent le sang vers le corps.
L’oreillette droite reçoit le sang désoxygéné du corps et le ventricule droit pompe le sang désoxygéné vers les poumons. L’oreillette gauche reçoit du sang riche en oxygène des poumons, qui est ensuite pompé dans le ventricule gauche.
Lors de la contraction du ventricule gauche, le sang oxygéné est transporté vers le reste du corps. Le fonctionnement du cœur lui-même nécessite de l’oxygène et des nutriments qui sont fournis par les artères coronaires.
Le vieillissement est associé à une augmentation du risque de maladies cardiovasculaires, notamment de crise cardiaque, d’insuffisance cardiaque et de
Ces changements comprennent une augmentation de l’épaisseur et de la rigidité des parois des artères coronaires et du ventricule gauche. L’épaississement du ventricule gauche, appelé
Un autre changement associé au vieillissement implique le dysfonctionnement de
Les cellules endothéliales régulent le flux sanguin ainsi que les échanges de fluides et de molécules entre le sang et les tissus. Le dysfonctionnement des cellules endothéliales entraîne le rétrécissement des artères et peut augmenter le risque de maladies cardiovasculaires.
Les cellules endothéliales jouent également un rôle important dans l’angiogenèse, le processus de formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants. La dysfonction endothéliale au cours du vieillissement est également associée à la
Ainsi, le dysfonctionnement des cellules endothéliales peut entraîner une réduction de l’apport sanguin au muscle cardiaque par les artères coronaires, augmentant ainsi le risque de crise cardiaque ou d’infarctus du myocarde.
Alors que les preuves sont mitigées,
Variantes génétiques liées à la longévité
Des études antérieures ont montré que certains individus ont une durée de vie exceptionnellement longue, et ce trait est héréditaire. Ces personnes qui vivent longtemps ont tendance à vieillir tardivement et à avoir une incidence plus faible de maladies cardiovasculaires.
De plus, ces individus avec une durée de vie plus longue ont des niveaux circulants plus élevés de LAV-BPIFB4.
En plus d’être présent dans le sang, BPIFB4 est également exprimé par les cellules endothéliales, les cardiomyocytes ou les cellules du muscle cardiaque, et certaines cellules immunitaires.
Induire l’expression de LAV-BPIFB4 chez les souris plus âgées peut réduire
Les effets de LAV-BPIFB4 sur les cellules vasculaires
Dans la présente étude, les chercheurs ont d’abord examiné les mécanismes potentiels sous-jacents aux effets protecteurs de LAV-BPIFB4 dans les conditions cardiovasculaires.
Ils ont examiné les différences entre les cœurs obtenus de patients âgés souffrant d’insuffisance cardiaque ischémique subissant une chirurgie de transplantation cardiaque et ceux d’individus décédés pour des raisons autres que des complications cardiovasculaires.
Les cœurs obtenus à partir de patients atteints d’insuffisance cardiaque ischémique ont montré des niveaux d’expression plus faibles de BPIFB4 dans les cardiomyocytes et les cellules endothéliales que les individus ayant un cœur sain. Les cœurs des patients en insuffisance ischémique avaient également une densité capillaire inférieure à celle des cœurs sains.
De plus, il y avait une réduction de la densité des péricytes et une couverture inférieure des vaisseaux sanguins par les péricytes dans les cœurs obtenus à partir de patients souffrant d’insuffisance cardiaque ischémique.
Parmi les patients atteints d’insuffisance cardiaque ischémique, les personnes qui exprimaient la variante LAV de BPIFB4 sur les deux chromosomes ont montré une densité plus élevée de péricytes et une plus grande couverture des capillaires par les péricytes que ceux qui portaient une seule ou aucune copie du LAV-BPIFB4 gène.
Cependant, ces groupes ne différaient pas en densité capillaire, suggérant que LAV-BPIFB4 préserve la couverture des capillaires par les péricytes sans influencer la densité capillaire.
Les péricytes isolés du cœur de patients insuffisants cardiaques ischémiques ont montré une plus grande expression de marqueurs de stress oxydatif et
Les chercheurs ont constaté que l’ajout de LAV-BPIFB4mais pas d’autres formes de BPIFB4à des péricytes cultivés isolés du cœur de patients souffrant d’insuffisance cardiaque ischémique ont réduit l’expression de marqueurs de sénescence et de stress oxydatif.
Les péricytes du cœur de patients en insuffisance ischémique ont également montré une régulation à la baisse de la machinerie de synthèse des protéines, qui est associée au vieillissement cellulaire. L’addition de LAV-BPIFB4 conduit à la régulation à la hausse de la machinerie de synthèse des protéines dans les péricytes isolés du cœur de patients souffrant d’insuffisance cardiaque ischémique.
Des études antérieures ont montré que la sénescence des cellules endothéliales est associée à une altération de l’angiogenèse. Dans des expériences ultérieures menées à l’aide de cultures de cellules endothéliales, LAV-BPIFB4 a amélioré la capacité des cellules endothéliales sénescentes à former de nouveaux vaisseaux sanguins dans une plus grande mesure que les autres BPIFB4 variantes.
LAV-BPIFB4 également augmenté la sécrétion de molécules qui favorisent l’angiogenèse par les péricytes isolés du cœur de patients atteints d’insuffisance cardiaque ischémique.
Préincubation de péricytes de patients insuffisants cardiaques ischémiques LAV-BPIFB4 a également amélioré la capacité de ces péricytes à soutenir la formation de nouveaux vaisseaux sanguins par les cellules endothéliales sénescentes.
Ces résultats suggèrent que LAV-BPIFB4 pourrait améliorer directement la capacité des cellules endothéliales sénescentes à former de nouveaux vaisseaux sanguins ainsi qu’indirectement en favorisant la sécrétion de molécules par les péricytes qui agissent sur les cellules endothéliales. En d’autres termes, le LAV-BPIFB4 Le gène pourrait aider à restaurer les déficits de la fonction des cellules vasculaires âgées.
Impact sur les souris âgées
Dans leurs précédents travaux, les auteurs de l’étude avaient montré que la délivrance de LAV-BPIFB4 l’utilisation d’un vecteur viral, qui implique l’utilisation d’un virus inoffensif portant le gène d’intérêt, pourrait favoriser l’expression de la protéine au cœur d’un modèle murin de diabète.
Dans la présente étude, les auteurs ont livré soit LAV-BPIFB-4 ou un autre BPIFB4 variante à des souris d’âge moyen et âgées à l’aide d’un vecteur viral.
Les souris âgées ont montré une diminution de la fonction cardiaque au départ par rapport aux souris d’âge moyen. La livraison de LAV-BPIFB4 chez les souris d’âge moyen et âgées était associée à une amélioration de la fonction du ventricule gauche.
Le vieillissement est également associé à une diminution de la capacité du flux sanguin des artères coronaires à répondre aux exigences du muscle cardiaque en réponse à l’exercice ou au stress. Ceci est décrit en termes de réserve de débit coronaire, qui est un rapport entre l’augmentation maximale du débit sanguin coronaire en réponse au stress et le débit sanguin coronaire au départ.
Pour simuler la réponse du cœur au stress, les chercheurs ont utilisé de la dobutamine, un médicament qui imite les effets de la bêta-adrénaline libérée pendant le stress.
Traitement avec LAV-BPIFB4 augmentation du débit sanguin coronaire au départ et en réponse à la dobutamine chez les rats d’âge moyen et plus âgés. Cela suggère que LAV-BPIFB4 aurait pu aider à rétablir les déficits du flux sanguin coronaire en réponse au stress.
Ces améliorations de la fonction cardiaque après LAV-BPIFB4 Le traitement s’est accompagné d’une augmentation de la densité des vaisseaux sanguins et des péricytes et de la couverture des péricytes dans le cœur des souris d’âge moyen et plus âgées tout en réduisant le nombre de cellules sénescentes.
En plus des cardiomyocytes, le tissu cardiaque comprend également des fibroblastes, des terminaisons nerveuses et des cellules immunitaires. Ces cellules sont intégrées dans une matrice extracellulaire sécrétée par les fibroblastes. La matrice extracellulaire est constituée de collagène et d’autres protéines et joue un rôle central dans le maintien de la structure et de la fonction du cœur.
Des conditions telles que le vieillissement et l’insuffisance cardiaque sont associées à la fibrose cardiaque impliquant le dépôt excessif de collagène dans la matrice extracellulaire.
La fibrose cardiaque entraîne la raideur des parois cardiaques et une diminution de la fonction cardiaque. Dans la présente étude, LAV-BPIFB4 le traitement a réduit les niveaux de fibrose myocardique dans le cœur des souris âgées.
Ces résultats suggèrent que LAV-BPIFB4 pourrait atténuer les effets du vieillissement sur la fonction et la structure cardiaques.
« Il s’agit encore d’une recherche à un stade précoce, mais elle pourrait un jour fournir un moyen révolutionnaire de traiter les personnes souffrant d’insuffisance cardiaque et même d’empêcher la maladie débilitante de se développer en premier lieu », note le professeur James Leiper, directeur médical associé au British Heart Fondation, qui a financé l’étude.
