En fusionnant la génétique causale avec la théorie du contrôle des réseaux, cette étude révèle les facteurs cachés du long COVID, offrant ainsi un nouvel aperçu des raisons pour lesquelles la maladie affecte les patients de manière si différente.
Étude: Cadre multi-omique intégratif pour la découverte de gènes causals dans Long COVID. Crédit image : Daisy Daisy/Shutterstock.com
La pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) a eu de lourdes conséquences en vies humaines et en santé à partir de 2020. Bien que la gravité de la pandémie se soit atténuée, ses séquelles à long terme continuent de frapper des centaines de milliers de survivants.
Une étude récente publiée dans la revue Biologie computationnelle PLoS examine les gènes sous-jacents au risque de COVID long, à l’aide d’outils multi-omiques.
Le long COVID affecte des millions de personnes avec divers symptômes persistants
Les séquelles post-aiguës de l'infection par le SRAS-CoV-2 (PASC), également connues sous le nom de long COVID, font référence à des symptômes persistants ou nouveaux qui surviennent après une infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Elle touche jusqu'à 20 % des personnes qui contractent cette infection, même sous forme subclinique.
Cependant, la prévalence rapportée varie en raison des différentes définitions émises par diverses organisations, notamment l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et le National Institute for Health and Care Excellence (NICE).
Les symptômes longs du COVID comprennent des symptômes neurologiques (brouillard cérébral, maux de tête, problèmes de mémoire), respiratoires (difficultés respiratoires, oppression thoracique, capacité d'exercice réduite), musculo-squelettiques (fatigue sévère persistante, myalgie, douleurs articulaires), cardiovasculaires (douleurs thoraciques, rythme cardiaque rapide, tension artérielle fluctuante) et inflammatoires (ganglions lymphatiques enflés, fièvre légère).
Les facteurs de risque connus de COVID long comprennent le sexe, l’âge et la présence d’une maladie préexistante. Cependant, les fondements génétiques ne sont pas clairs, ce qui motive la présente étude. De telles connaissances aideraient à développer des diagnostics plus précis et à éclairer les futures thérapies personnalisées pour cette maladie répandue.
Sommaire
Les données multi-omiques alimentent un nouveau cadre de gènes causals
L’étude actuelle a utilisé une plate-forme multi-omique personnalisée qui combine deux méthodes analytiques : l’une pour identifier les gènes potentiels associés au long COVID et l’autre pour identifier les gènes « pilotes » de réseau qui exercent un contrôle sur les voies biologiques liées à la maladie.
La plate-forme informatique comprenait plusieurs types de données biologiques et de méthodes mathématiques qui forment ensemble un cadre complet pour analyser les causes génétiques du long COVID.
Les méthodes utilisées dans cette approche intégrée comprenaient :
- Randomisation mendélienne à l'échelle du transcriptome (TWMR) pour aider à trouver des gènes présentant des preuves d'effets causals sur le risque ou la protection contre le COVID à long terme
- Loci des traits d'expression quantitative (eQTL) pour examiner les variantes génétiques pour leur influence sur l'expression des gènes
- Études d'association à l'échelle du génome (GWAS) pour identifier les associations entre les variantes génétiques et le risque de COVID long
- Séquençage de l'ARN (RNA-seq) pour étudier les altérations réelles de l'expression des gènes dans les cas de COVID long
- Le réseau d'interaction protéine-protéine humaine (PPI) qui explore la façon dont les protéines interagissent et identifie les points de contrôle réglementaires clés à l'aide de la théorie du contrôle des réseaux.
Les auteurs les ont intégrés pour former un score combiné pour chaque gène :
Score final = α⋅ (score TWMR) + (1−α) ⋅ (score CT)
Où le paramètre α permet aux utilisateurs d'équilibrer la contribution de l'inférence causale directe et la contrôlabilité du réseau.
Une étude donne la priorité à 32 gènes liés au long COVID
L’étude a identifié 32 gènes candidats susceptibles de provoquer un long COVID. Parmi ceux-ci, 19 ont été rapportés par des chercheurs antérieurs, appuyant ainsi l’étude actuelle. Entre-temps, 13 d’entre eux ont été identifiés pour la première fois et nécessitent une étude plus approfondie. Cet ensemble de gènes est impliqué dans la réponse de l'hôte au virus, dans la capacité du virus à provoquer des modifications cancéreuses dans les cellules et dans la régulation de la réponse immunitaire et du cycle cellulaire de l'hôte.
À l’aide d’analyses d’enrichissement, il est devenu clair que le même ensemble de gènes était impliqué dans la COVID longue, comme dans les maladies auto-immunes et du tissu conjonctif, ainsi que dans certains syndromes et conditions métaboliques. Ceci explique pourquoi le premier présente des symptômes si divers.
Les scientifiques ont classé les gènes responsables selon leurs profils d’expression pour identifier trois sous-types de COVID long. Ceux-ci présentaient des symptômes différents, des voies pathologiques sous-jacentes variées et des caractéristiques cliniques différentes.
Les chercheurs ont développé une application gratuite et open source sur le framework Shiny pour permettre à d'autres utilisateurs d'étudier, de rechercher et d'analyser librement leurs données, en utilisant leurs propres filtres et paramètres. Cela peut être utilisé pour générer des listes de gènes causals putatifs en utilisant soit la randomisation mendélienne, soit la théorie du contrôle. Il aide également à reproduire les résultats de la présente étude.
La combinaison de la causalité et de la biologie des réseaux renforce la découverte
Les points forts de cette étude incluent la combinaison de l'inférence causale via MR avec la théorie du contrôle des réseaux, capturant ainsi à la fois les effets directs de l'expression des gènes causals et les effets des perturbations aux points de contrôle sur l'ensemble du système. Deuxièmement, l’utilisation de données multi-omiques la rend supérieure à une étude basée sur un seul type de données.
De plus, la découverte de gènes s'est accompagnée de l'identification de sous-types de maladies, ce qui la rend cliniquement pertinente, et du développement d'un outil utilisateur interactif. L'application Shiny permet aux utilisateurs de trouver plus de données en déterminant dans quelle mesure ils souhaitent se concentrer sur les gènes causals directs ou sur l'effet du contrôle réglementaire sur le réseau.
Cibles pour les futurs diagnostics et thérapies
« Ce cadre intégrateur met en évidence de nouveaux mécanismes causals et cibles thérapeutiques, faisant progresser les stratégies de médecine de précision pour le Long COVID.», concluent les auteurs, tout en soulignant que ces résultats constituent une base pour de futures recherches.
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