Les maladies du foie, tant aiguës que chroniques, continuent de poser des défis cliniques importants en raison de taux de morbidité et de mortalité élevés. Les lésions hépatiques aiguës (ALI) causées par un surdosage d'acétaminophène (APAP), les lésions d'ischémie-reperfusion hépatique (HIRI) et les maladies chroniques telles que la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et la maladie hépatique associée à l'alcool (ALD) sont influencées par les voies médiées par HMGB1. . HMGB1 est libéré par les cellules hépatiques blessées ou nécrotiques et déclenche des réponses inflammatoires. Ses niveaux circulants ont été associés à la gravité de la maladie hépatique, ce qui en fait un biomarqueur et une cible thérapeutique prometteurs.
Sommaire
Structure et fonctions du HMGB1
HMGB1 est une protéine nucléaire non histone avec trois domaines distincts responsables des fonctions de liaison à l'ADN et de régulation. Dans le noyau, HMGB1 contribue à la réparation de l'ADN, à la maintenance chromosomique et à la régulation du cycle cellulaire. Une fois libéré de manière extracellulaire, il se lie à des récepteurs tels que RAGE et TLR4, amplifiant la signalisation inflammatoire et contribuant aux lésions hépatiques grâce à l'activation des cellules immunitaires. De plus, HMGB1 joue un rôle dans l’autophagie, un processus essentiel à la survie cellulaire et à la régénération des tissus hépatiques.
Récepteurs et voies de signalisation
Les interactions de HMGB1 avec ses principaux récepteurs, RAGE et TLR4, sont essentielles à son rôle dans les maladies du foie. Lors de la liaison, ces récepteurs initient des voies de signalisation pro-inflammatoires telles que les cascades de NF-κB et de protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK), exacerbant l'inflammation et les lésions hépatiques. Ces interactions contribuent également à la progression de maladies telles que la NAFLD, l’ALD et la fibrose hépatique. Il est important de noter que l’axe HMGB1-RAGE joue également un rôle dans le carcinome hépatocellulaire (CHC), en influençant la prolifération tumorale, l’évasion immunitaire et les métastases.
Modifications post-traductionnelles (PTM)
La diversité fonctionnelle de HMGB1 est fortement régulée par ses PTM, notamment l'acétylation, la phosphorylation, l'oxydation et la lactylation. Ces modifications contrôlent la libération, la localisation et l'activité de HMGB1, affectant ainsi son rôle dans les maladies du foie. Par exemple, l’acétylation de HMGB1 facilite sa translocation du noyau vers le cytoplasme, contribuant ainsi à l’inflammation dans l’ALD et la septicémie. La phosphorylation contribue également à la libération extracellulaire de HMGB1, tandis que l'oxydation modifie ses interactions avec les récepteurs, améliorant ainsi les processus fibrotiques et la migration des cellules tumorales. Un nouveau PTM, la lactylation, a été associé à l'activation des macrophages dans HIRI, élargissant ainsi la compréhension des mécanismes de régulation de HMGB1.
Rôles de HMGB1 dans les maladies hépatiques aiguës
Dans les maladies hépatiques aiguës telles que les lésions hépatiques induites par l'APAP, HMGB1 sert de médiateur clé des réponses immunitaires, favorisant le recrutement de neutrophiles et de macrophages, qui exacerbent les lésions hépatiques. La voie de signalisation HMGB1-TLR4 a été particulièrement impliquée dans les cascades inflammatoires consécutives à une lésion hépatique. Les stratégies thérapeutiques ciblant HMGB1, telles que les anticorps monoclonaux et les inhibiteurs de sa libération, se sont révélées prometteuses pour réduire les lésions hépatiques dans les modèles animaux. De même, dans HIRI, l’inhibition de la libération de HMGB1 s’est avérée efficace pour atténuer les lésions hépatiques et l’inflammation, soulignant ainsi son potentiel en tant que cible thérapeutique.
Rôles de HMGB1 dans les maladies hépatiques chroniques
Dans les maladies hépatiques chroniques comme la NAFLD et l’ALD, HMGB1 joue un double rôle en fonction de sa localisation cellulaire. Le HMGB1 extracellulaire favorise les voies inflammatoires qui accélèrent la progression de la simple stéatose vers des formes plus graves comme la stéatohépatite non alcoolique (NASH). Au niveau intracellulaire, HMGB1 semble protéger contre la lipotoxicité en maintenant l'homéostasie du réticulum endoplasmique (RE). De plus, dans la fibrose hépatique, HMGB1 active les cellules étoilées hépatiques (CSH), contribuant à la réponse fibrotique, tandis que sa modulation des réponses immunitaires par polarisation des macrophages exacerbe encore la fibrose.
Potentiel thérapeutique
Compte tenu de l’implication essentielle de HMGB1 dans la pathogenèse des maladies hépatiques, les stratégies thérapeutiques visant à moduler sa libération, sa fonction ou ses interactions avec les récepteurs ont suscité un intérêt croissant. Les anticorps anti-HMGB1, les inhibiteurs de petites molécules et les composés naturels comme la curcumine et la glycyrrhizine présentent un potentiel pour soulager l’inflammation et la fibrose du foie. De plus, le ciblage de PTM spécifiques de HMGB1, tels que l'acétylation et la lactylation, offre de nouvelles pistes d'interventions thérapeutiques, notamment dans le traitement de la fibrose hépatique et du CHC.
Conclusions
HMGB1 joue un rôle essentiel dans les maladies du foie, influençant à la fois les voies inflammatoires et fibrotiques. Ses rôles dans les lésions hépatiques aiguës, les maladies chroniques et le cancer du foie en font une cible diagnostique et thérapeutique précieuse. Les recherches en cours sur les mécanismes de signalisation de HMGB1, les PTM et les interactions avec les récepteurs promettent de produire de nouveaux traitements pour les maladies du foie. Cependant, d’autres études cliniques sont nécessaires pour réaliser pleinement le potentiel thérapeutique du ciblage de HMGB1.
