Actuellement, la pandémie du COVID-19 a causé plus de 23,8 millions de cas et près de 820 000 décès dans le monde. La maladie provoque un large éventail de symptômes allant de zéro à une défaillance terminale respiratoire ou multisystémique. On ne sait pas grand-chose sur les causes de la variation si importante des caractéristiques cliniques. Une étude récente publiée sur le serveur de pré-impression bioRxiv * en août 2020 montre que la prédiction du diagnostic basée sur les symptômes peut aider à identifier les gènes hôtes responsables d'une partie de cette variabilité.
Vue d'ensemble de l'analyse principale
Sommaire
Facteurs génétiques du COVID-19
Les facteurs génétiques doivent être identifiés afin que les mécanismes de la maladie puissent être améliorés et que les vaccins puissent être optimisés pour une protection maximale. Une approche à cela est via des études d'association à l'échelle du génome (GWAS), qui ont été utilisées pour identifier les loci qui définissent la sensibilité à de nombreuses infections courantes. Cependant, avec la pandémie actuelle, le faible nombre de tests et les politiques de tests aléatoires ont probablement abouti à la détection d'une très faible proportion de vrais positifs. Lorsque seuls les cas confirmés sont inclus, le GWAS n'a probablement pas le pouvoir de détecter de véritables associations.
Un article antérieur rapporte le potentiel de prédiction du COVID-19 sur la base des symptômes autodéclarés. Les chercheurs appellent cela le modèle de prédiction Menni COVID-19. Ils ont examiné la possibilité d'utiliser un tel modèle pour faciliter l'identification des facteurs génétiques chez l'hôte, qui augmentent le risque de développer des symptômes au COVID-19 – «sensibilité au COVID-19» – et expliquent la différence significative dans la gravité de la maladie.
Les cohortes utilisées pour valider le modèle étaient les cohortes Generation Scotland, Helix, Lifelines et Netherlands Twin Register (NTR) avec 168 (0, 27, 56 et 85, respectivement) cas COVID-19 testés positivement avec 1157 témoins testés négativement.
Vue d'ensemble des principaux loci associés au COVID-19 prédit. Les estimations de la taille de l'effet des 20 principaux SNP indépendants associés au COVID-19 prédit (D1) et chacune de leurs associations avec C1 (COVID-19 vs autodéclaré négatif), C2 (COVID-19 vs population) et B2 (COVID-19 hospitalisé vs population). Les tailles d'effet sont présentées avec l'odds ratio (OR) de l'allèle de risque sur une échelle logarithmique avec un intervalle de confiance (IC) à 95% correspondant. Les couleurs indiquent divers seuils de valeur p, comme décrit dans la légende de la figure.
Réplication et validation du modèle Menni
La première étape consistait à s'assurer que ce modèle pouvait effectivement détecter des cas de COVID-19 confirmés dans ces trois différents groupes de patients.
Les chercheurs ont ensuite calibré le modèle de prédiction en fonction des caractéristiques cliniques et de laboratoire trouvées dans la cohorte Lifelines. Ils ont constaté que davantage de travailleurs de la santé et d'autres travailleurs essentiels ont été testés pour le virus, et surtout des personnes plus jeunes. Plus de personnes positives au COVID-19 ont signalé un contact avec une autre personne infectée. Des symptômes tels que fièvre, anosmie, agueusie, fatigue ou toux étaient plus fréquents chez les personnes infectées même avant un test positif et se poursuivent par la suite. Les patients potentiels, selon le modèle prédictif, ont montré des schémas de symptômes similaires à ceux avec un résultat de test positif. La prévalence des symptômes est également la plus élevée au moment du test positif mais continue par la suite. Les symptômes de la fièvre sont moins fréquents dans les cas prédits que dans les cas confirmés.
Ils ont également constaté que les cas prédits sont associés à une maladie pulmonaire autodéclarée, une maladie musculaire chronique, une maladie psychiatrique, un cancer et une maladie neurologique, mais pas des cas confirmés par rapport aux tests négatifs. Cependant, ils n'excluent pas la possibilité d'un biais dans cette conclusion.
Ils ont utilisé le profil des symptômes autodéclarés de 56 individus testés positifs et 586 négatifs pour améliorer la précision de la prédiction du modèle de Menni. Pourtant, ils n'ont trouvé aucune différence significative entre ce modèle et l'original, choisissant donc de continuer avec ce dernier.
GWAS du COVID-19 potentiel prédit
Ils ont ensuite recherché des facteurs génétiques de l'hôte qui jouent un rôle dans la sensibilité à cette infection. Enfin, ils ont validé les symptômes et signes prédits par une comparaison avec les résultats des méta-analyses GWAS des cas confirmés. Ils ont également comparé leurs résultats avec ceux d'associations génétiques plus anciennes avec d'autres maladies virales pour rechercher des facteurs de susceptibilité génétique communs.
Ils ont découvert que deux polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) étaient liés au COVID-19 prédit. Ils ont également recherché les effets potentiels en aval de ces loci. Cela a montré un enrichissement pour les interactions protéine-protéine avec le gène SLC25A6.
Ce gène code pour un composant vital d'un système mitochondrial, qui participe également à l'apoptose. Il est supprimé dans l'infection à CMV humaine mais se révèle être exprimé dans des cellules apoptotiques infectées par le virus de la grippe. Cela peut indiquer qu'il participe également à la sensibilité au COVID-19.
Implications
Les chercheurs ont confirmé que «les symptômes auto-déclarés liés à la maladie sont utiles pour prédire le statut infectieux». Il s'agit également de la première étude à rapporter une analyse GWAS sur le potentiel COVID-19 prédit dans le consortium C19HG sur l'analyse génétique de cette infection. L'étude suggère que deux variantes génétiques sont liées au COVID-19 prédit, mais elles n'ont pas observé de chevauchement entre les résultats pour d'autres infections et les phénotypes COVID-19
Bien que le modèle Menni puisse faire de bonnes prédictions, il n'est pas très sensible et n'a pas non plus une valeur prédictive positive élevée. En d'autres termes, il manque de nombreux cas mais en identifie à tort d'autres. Il s'agit d'un domaine de recherche future, comme la répétition des rapports de symptômes auto-évalués pour une meilleure précision des prévisions.
Les ensembles de symptômes doivent être précis afin de produire un signal génétique plus étroit et spécifique. Sinon, d'autres conditions telles que des infections virales qui ne sont pas COVID-19 peuvent être prédites comme COVID-19 potentiel, rendant le GWAS moins spécifique.
Parmi les principaux SNP associés, l'un se trouve à un locus génétique codant pour l'immunoglobuline, et se trouve à proximité d'une famille de gènes qui s'est avérée enrichie chez les patients COVID-19. La réplication de ce SNP a montré la direction opposée de l'effet dans l'analyse B2 (COVID-19 hospitalisé vs population) qui se concentre sur la gravité de la maladie plutôt que sur sa sensibilité. Un autre SNP dans l'analyse B2 GWAS montre une signification encore plus grande que la variante supérieure dans l'analyse C2 (COVID-19 vs population). D'autres résultats similaires indiquent, disent-ils, « que les variants rapportés sur le locus 3p21.31 sont plus susceptibles d'être associés à la gravité du COVID-19 qu'à la sensibilité au COVID-19. » Cela signifie que le phénotype COVID-19 prédit ne peut pas être utilisé pour évaluer la sensibilité si seul le manque d'association avec ce locus est pris en compte.
Le modèle de prédiction doit être affiné puisque seuls les phénotypes sévères ont été inclus dans les premiers mois de la pandémie et que certaines professions ont été testées plus fréquemment. Certains symptômes ici chevauchent ceux de certaines affections chroniques qui sont répandues dans la population, ce qui peut conduire à un diagnostic faussement positif. Des taux de prévalence différents dans différentes populations peuvent également être un facteur limitant.
Cependant, les chercheurs affirment que leurs résultats prouvent le potentiel d'études GWAS sur les cas de COVID-19 prédits, ces derniers étant utiles pour augmenter la taille du cas de l'échantillon et aider ainsi à découvrir la base génétique de la sensibilité au virus. Ce n'est qu'une preuve de concept puisqu'ils n'ont pu trouver aucun loci d'importance à l'échelle du génome. Ils ont démontré que les loci génétiques associés à d'autres infections virales ne chevauchent pas la sensibilité au COVID-19.
Enfin, ils soulignent, « Nos résultats démontrent en outre la valeur ajoutée de l'utilisation d'évaluations des symptômes autodéclarées pour surveiller rapidement l'activité de nouvelles flambées virales endémiques dans un scénario de tests limités.. » Dans le cas où il devrait y avoir une autre épidémie similaire, disent-ils, la collecte d'informations sur ces symptômes devrait être effectuée à plusieurs reprises au fil du temps à cette fin.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
