Un système immunitaire actif joue un rôle important dans l'arrêt de la progression du cancer en identifiant les cellules tumorales et en les ciblant pour la destruction. Toute déviation des activités normales du système immunitaire pourrait entraîner une croissance tumorale accélérée. Les chercheurs du Moffitt Cancer Center ont voulu déterminer comment les cellules myéloïdes, un type de cellule immunitaire, contribuent à la progression du cancer. Dans un nouvel article publié aujourd'hui dans la revue Immunité, l'équipe Moffit révèle comment les voies de signalisation des protéines associées aux processus de stress cellulaire transforment les cellules myéloïdes en acteurs favorisant la tumeur et suggère que le ciblage de la protéine PERK peut être une approche thérapeutique efficace pour réactiver le système immunitaire et augmenter l'efficacité de l'immunothérapie.
Les cellules myéloïdes sont impliquées dans l'activité anticancéreuse du système immunitaire. Cependant, chez la plupart des patients atteints de tumeurs malignes avancées, les voies cellulaires myéloïdes deviennent altérées et peuvent se transformer en cellules suppressives dérivées des myéloïdes (MDSC) qui inhibent l'immunité anti-tumorale protectrice. Ces MDSC se développent chez les patients cancéreux et activent des voies de signalisation qui désactivent la destruction efficace des cellules tumorales par d'autres populations immunitaires. Des études ont montré qu'un nombre élevé de MDSC est en corrélation avec de mauvais résultats et une résistance aux médicaments chez de nombreux patients cancéreux. Les MDSC favorisent également la propagation métastatique en formant des niches favorables aux cellules tumorales germées. Ces observations suggèrent que le ciblage des MDSC peut être une approche viable pour relancer le système immunitaire pour cibler les cellules cancéreuses; cependant, les scientifiques ne comprennent pas complètement comment fonctionnent les MDSC dans l'environnement tumoral et aucune stratégie efficace pour bloquer leur activité n'existe actuellement.
Les chercheurs de Moffitt ont cherché à identifier les mécanismes moléculaires centraux de la façon dont les MDSC contribuent à la progression tumorale. L'équipe a effectué une série d'études précliniques pour déterminer comment la protéine kinase PERK contribue à l'activité MDSC. Ils ont découvert que les niveaux de PERK actifs étaient plus élevés dans les MDSC d'animaux et de patients atteints de carcinome pulmonaire métastatique à petites cellules et de cancer de l'ovaire par rapport aux poumons et tissus ovariens normaux, suggérant qu'il pourrait y avoir une association entre la PERK active dans les MDSC et le développement du cancer .
Afin de définir plus clairement le rôle de PERK dans la progression tumorale, les chercheurs de Moffitt ont créé un modèle de souris qui manquait du gène PERK dans les MDSC pour déterminer l'effet de sa perte sur l'activité des cellules immunitaires. Ils ont découvert que la suppression de PERK reprogrammait les MDSC dans des cellules qui réactivaient l'activité anti-tumorale des cellules T, d'autres cellules immunitaires, qui pouvaient identifier et cibler les cellules tumorales à détruire. Les chercheurs ont également identifié la voie moléculaire menant de l'activation de PERK à la cellule T et ont démontré que le traitement des souris avec des médicaments qui inhibent PERK réduisait la croissance tumorale, suggérant que le ciblage de la protéine PERK pourrait être une approche efficace chez les patients cancéreux.
Nos résultats démontrent le rôle central de PERK dans la fonctionnalité tumeur-MDSC et dévoilent des stratégies pour reprogrammer les cellules myéloïdes chez les patients cancéreux d'un type immunosuppresseur à un type immunostimulateur qui stimule l'immunothérapie du cancer. Malgré ces données encourageantes, des recherches supplémentaires évaluant l'activité des inhibiteurs de PERK sont justifiées, car nous prévoyons que la dose, la période de traitement, la voie et la biodisponibilité pourraient réguler leurs effets thérapeutiques par rapport aux effets toxiques. «
Paulo Rodriguez, Ph.D., membre associé du Département d'immunologie de Moffitt
Rodriguez et l'équipe de recherche espèrent que les résultats et les investigations complémentaires sur le rôle du PERK dans la progression tumorale conduiront au développement d'études cliniques pour évaluer l'impact des médicaments ciblant le PERK chez les patients cancéreux.
La source:
H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute
Référence de la revue:
Mohamed, E., et al. (2020) Le médiateur de réponse protéique déplié PERK régit l'immunosuppression myéloïde pilotée par les cellules dans les tumeurs par l'inhibition de la signalisation STING. Immunité. doi.org/10.1016/j.immuni.2020.03.004.
