Dans le cancer du sein, l’amplification focale des oncogènes joue un rôle critique dans l’oncogenèse. Une étude récente publiée dans Nature ont utilisé le séquençage du génome entier (WGS), le séquençage de l’ARN et les données épigénomiques pour identifier le mécanisme sous-jacent associé à l’initiation de l’amplification focale dans le cancer du sein.
Étude: Les translocations associées à ERα sous-tendent les amplifications d’oncogènes dans le cancer du sein. Crédit d’image : Gorodenkoff/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
L’amplification du nombre de copies est une voie courante d’activation des oncogènes dans les cas de cancer. Des études antérieures ont indiqué que les cellules cancéreuses peuvent adopter diverses voies pour acquérir une amplification du nombre de copies de haut niveau.
Dans certains cas, les oncogènes sont amplifiés linéairement après qu’une seule cassure double brin (DSB) de l’ADN a subi le cycle rupture-fusion-pont (BFB).
Ce cycle est associé à la réplication de l’ADN, à la formation de ponts chromosomiques dicentriques, à la fusion des chromatides sœurs et à la rupture des chromosomes, ce qui favorise une autre rupture de l’ADN.
Une étude récente a indiqué que des amplifications de haut niveau peuvent provenir d’une chromothripsie. La formation d’ADN circulaires extrachromosomiques (ADNc) s’accompagne de la possibilité d’une chromothripsie, qui est liée à une fragmentation et à un réarrangement chromosomiques massifs.
Souvent, les cycles de BFB et la chromothripsie sont entrelacés car ce dernier peut générer des cassures d’ADN qui déclenchent des BFB. De plus, le cycle BFB peut précipiter la chromothripsie.
Les oncogènes du cancer du sein, tels que HER2 (aussi connu sous le nom ERBB2) et la cycline D1 (CCND1) subissent une amplification focale. L’activation de ces gènes définit les sous-groupes cliniquement pertinents.
Dans le cancer du sein, des amplifications focales se produisent dans la phase précoce de l’oncogenèse qui conduit au passage de l’hyperplasie canalaire atypique au carcinome canalaire.
Dans certains cas, des amplifications focales sont survenues dans la phase tardive de l’oncogenèse mammaire ou pendant le traitement. Ces résultats indiquent un processus de mutation en cours dans les cellules cancéreuses.
Peu d’études sont disponibles pour élucider les événements mutationnels initiaux qui provoquent des amplifications focales d’oncogènes. De plus, il y a peu de recherches qui élucident comment les cellules d’origine acquièrent les amplicons ou si ce mécanisme est lié à des facteurs de risque de manifestation du cancer du sein.
À propos de l’étude
La présente étude a fusionné cinq ensembles de données de séquençage du génome entier (WGS) du cancer du sein obtenus à partir de référentiels publics, à savoir la cohorte française de l’International Cancer Genome Consortium (ICGC), le consortium Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG), la cohorte Sanger, la cohorte de la Colombie-Britannique et l’étude de Yale.
Au total, une cohorte de 780 patients a été analysée dans cette étude. Toutes les données ont été retraitées et un ensemble uniforme de méthodes d’appel de variantes a été appliqué. Des outils bioinformatiques, tels que Bazam, Picard, SAGE, CHORD et Samtools, ont été utilisés dans cette étude.
La présente étude a défini un amplicon comme un segment génomique dont le nombre absolu de copies dépasse plus de trois fois le nombre de copies de base du bras chromosomique.
Résultats de l’étude
Des études antérieures ont indiqué que l’exposition aux œstrogènes, en particulier le moment et la durée d’exposition pendant les menstruations et la grossesse, est un facteur de risque majeur pour le développement du cancer du sein.
L’inhibition pharmacologique des œstrogènes a considérablement réduit la fréquence du cancer du sein parmi le groupe vulnérable.
L’œstrogène régule les principaux facteurs transcriptionnels des tissus épithéliaux mammaires. Il favorise la prolifération cellulaire et empêche l’apoptose. De plus, cette étude a révélé que l’œstrogène affecte directement la structure du génome et influence l’oncogenèse par l’amplification du pont de translocation (TB).
Les auteurs ont observé que les événements de nombre de copies extrêmes, tels que les amplifications focales, pouvaient être utilisés comme sélection négative.
L’étude actuelle a observé que dans certains cas de cancer de la prostate, une empreinte génomique de la formation de ponts chromosomiques s’est produite sans amplifications focales. Dans ces cas, le pont cassé aurait été stabilisé sans provoquer d’amplification de haut niveau.
Dans le cas du cancer du sein, l’amplification de la tuberculose s’est produite dans des cellules mammaires déjà aneuploïdes qui pourraient contenir des mutations ponctuelles conductrices. De plus, E2 – ERα antagonise l’apoptose induite par p53 dans les cellules cancéreuses du sein. Ces conditions pourraient faciliter les amplifications focales d’oncogènes.
L’analyse pan-cancer a révélé que l’amplification de la tuberculose est également courante dans d’autres types de cancer. Cependant, cet événement se retrouve plus chez les femmes que chez les hommes. L’hypersensibilité à la DNase I a été identifiée comme étant un prédicteur significatif des points chauds aux limites d’amplification dans le cancer du sein.
Il peut également indiquer l’origine de l’amplification de la tuberculose dans d’autres types de cancer. Plusieurs gènes sensibles aux œstrogènes, tels que CCND1 et RARA, ont une fonction vitale dans de nombreux tissus et leur structure chromatinienne indique une fragilité locale.
Des préférences tissulaires différentielles ont été observées, par exemple, certains tissus ont favorisé la réparation de DSB avec des chromatides sœurs via le BFB classique, tandis que d’autres ont imaginé la translocation interchromosomique comme étape initiale pour l’amplification focale.
Cette différenciation pourrait être due à la phase variée du cycle cellulaire lors des événements de jonction d’extrémité d’ADN pour les cassures chromosomiques.
conclusion
En particulier pour le cancer du sein, l’amplification de la tuberculose a été identifiée comme étant un processus mutationnel lié à l’amplification focale de l’oncogène. Notamment, la translocation interchromosomique s’est avérée être la source la plus courante de ponts dans plusieurs types de cancer, y compris le cancer du sein.
Cette étude a indiqué que les cassures de l’ADN induites par les œstrogènes sont un facteur clé dans les cas de cancer du sein.
