Dans cette interview,Ma Cliniqueparle au professeur Jorge Ruas de ses dernières recherches sur la physiologie musculaire et de la façon dont il a identifié une protéine importante impliquée dans la coordination motrice.
Sommaire
Pouvez-vous nous dire ce qui a inspiré vos dernières recherches ?
Le projet qui a donné lieu à cette dernière publication sur la façon dont les fibres musculaires communiquent avec les motoneurones qui les innervent, est né de notre intérêt de longue date à comprendre comment les modifications du muscle squelettique (induites par l’activité physique et l’exercice ou par la maladie) affectent le muscle. mais aussi la santé de tout l’organisme.
Nos projets visent à identifier les médiateurs moléculaires précis des avantages de l’exercice pour la santé humaine, non seulement pour contribuer à notre compréhension de la physiologie humaine, mais aussi pour développer de nouvelles thérapies contre la maladie.
Pour que nous puissions bouger, sourire, nous exprimer, nos muscles ont besoin de recevoir des signaux de nerfs spécialisés appelés motoneurones. Il est important de noter que les caractéristiques des motoneurones communicants et des fibres musculaires (appelées unités motrices) doivent correspondre : les motoneurones à déclenchement rapide innervent les fibres musculaires à contraction rapide (avec une contraction puissante) et les motoneurones à décharge lente innervent les fibres à contraction lente (qui sont plus résistantes aux fatigue). Vous avez besoin des deux types d’unités motrices pour la puissance (rapide) et l’endurance (lente).
Les motoneurones et les muscles sont en communication constante et un signal du motoneurone entraîne une contraction musculaire. Nous voulions savoir si les muscles peuvent répondre, envoyer leurs propres messages aux motoneurones et quelles sont les conséquences de ces signaux.
Il est important de comprendre quels signaux médient la communication motoneurone-muscle, car lorsque cette communication est perturbée (par une blessure, une maladie musculaire ou une maladie des motoneurones telle que la SLA – sclérose latérale amyotrophique), elle entraîne une faiblesse musculaire progressive et une éventuelle paralysie.
La santé musculaire est extrêmement importante pour la santé globale des gens. De quelles façons les gens peuvent-ils garder leurs muscles en bonne santé ?
Activité, activité, activité. Intégrez autant d’activité physique que possible dans votre vie quotidienne. Marcher, prendre les escaliers au lieu des escalators ou des ascenseurs (si possible), se tenir debout au lieu de s’asseoir, etc. Plus vous sollicitez vos muscles, plus ils consomment d’énergie et plus ils sécrètent de molécules bénéfiques, ce qui profite à tout le corps.
Ensuite, faites de l’exercice, la forme d’activité la plus structurée, afin que vous puissiez entraîner vos muscles à devenir plus économes en énergie et en meilleure santé. Cela vous donnera des avantages supplémentaires de l’exercice et de la santé musculaire. Celles-ci vont de la prévention de l’obésité, du diabète et des maladies cardiovasculaires à la prévention de certains types de cancer et même de maladies neurodégénératives.
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Pour les personnes souffrant de maladies musculaires, l’exercice régulier peut sembler impossible. Pourquoi est-il tout aussi important que nous trouvions des moyens qui permettent à chacun de bénéficier de certains des bienfaits de l’exercice physique ?
C’est exactement notre motivation pour développer ces projets sur l’identification des molécules qui interviennent dans les effets bénéfiques de l’exercice pour la santé humaine.
Si nous savons ce qu’ils sont, nous pouvons essayer de les transformer en agents thérapeutiques qui peuvent aider les patients qui ont des limitations à faire de l’exercice (ou à faire de l’exercice à l’intensité qui apporterait ce bénéfice spécifique pour la santé).
Pouvez-vous décrire comment vous avez mené vos dernières recherches sur les protéines musculaires et la fonction neuromusculaire ?
Dans une étude précédente utilisant la culture cellulaire, nous avions identifié une protéine sécrétée par le muscle appelée neurturine comme facteur favorisant la formation de jonctions neuromusculaires (la synapse entre les motoneurones et les fibres musculaires) in vitro.
Nous voulions savoir quelle était la conséquence biologique de ces effets dans un organisme vivant. Nous utilisons régulièrement la souris comme organisme modèle pour ces expériences de validation de principe. Nous avons donc conçu une souris qui a des niveaux constants et élevés de neurturine produite et libérée par les muscles.
Nous avons également analysé les données de biopsie musculaire humaine de patients atteints de différentes maladies (ou de volontaires ayant effectué différents types d’exercices physiques) pour comprendre dans quelles conditions la neurturine est libérée par les muscles.
Enfin, nous avons utilisé diverses techniques moléculaires pour comprendre comment la neurturine provoque des effets sur les muscles, les motoneurones et l’organisme entier. Nous avons également administré de la nerturine recombinante à des souris de type sauvage (à l’aide de vecteurs viraux) pour commencer à évaluer le potentiel thérapeutique de la neurturine.
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Qu’avez-vous découvert ?
Il est bien reconnu que les caractéristiques des motoneurones ont un fort impact sur les caractéristiques des fibres musculaires. Par exemple, si vous connectez un motoneurone à déclenchement lent à une fibre musculaire à contraction rapide, cette fibre passera d’une contraction rapide et puissante à une contraction lente et résistante à la fatigue.
Notre étude montre que les changements musculaires peuvent répondre aux motoneurones et également avoir un impact sur leurs caractéristiques. Plus précisément, nous avons constaté que la neurturine dérivée du muscle augmente le nombre d’unités de motoneurones lents musculaires. Ceci est particulièrement important parce que les unités motrices lentes sont plus résistantes à la dégénérescence dans les maladies telles que la SLA.
Il était assez surprenant de découvrir qu’une molécule libérée des fibres musculaires peut en fait changer l’identité des motoneurones, les déplaçant vers un type associé à une plus grande résistance à la dégénérescence, ce qui ouvre des possibilités vraiment passionnantes pour l’avenir.
Au niveau systémique, Neurturin a amélioré l’état métabolique global de la souris et a augmenté sa coordination motrice et ses performances physiques. Cela suggère que Neurturin pourrait être utilisé pour améliorer le métabolisme énergétique musculaire, ce qui serait avantageux dans les situations de diabète, par exemple.
Quel rôle la modification génétique a-t-elle joué dans votre recherche?
Sans la génération de la souris transgénique Neurturine génétiquement modifiée (le modèle de souris conçu pour produire et libérer des niveaux élevés de Neurturine à partir des muscles), nous n’aurions jamais trouvé ces activités biologiques de Neurturine. Ce type de recherche, qui se concentre sur des mécanismes qui dépendent fortement des organes qui se « parlent » entre eux en libérant et en détectant des facteurs tels que la neurturine, doit être évalué dans un organisme vivant (comme la souris).
En effet, lorsque l’on donne un médicament à un patient, celui-ci va agir sur un organe cible préférentiel mais il aura des effets primaires et secondaires sur de nombreux autres tissus et organes. Nous devons comprendre quels sont ces effets avant d’aller de l’avant avec le développement thérapeutique de la neurturine.
Y a-t-il eu des limites à votre recherche ? Si oui, quels étaient-ils ?
Nous devons nous assurer que nos découvertes utilisant des modèles cellulaires et murins se traduisent bien chez l’homme. Bien que ces molécules et voies soient très bien conservées entre les espèces, il existe toujours la possibilité qu’il existe des différences biologiques qui modifient l’activité de la neurturine entre les organismes. Maintenant que nous savons ce que Neurturin peut faire, nous savons quoi tester pour aller de l’avant.
L’approche thérapeutique que nous avons utilisée chez la souris reposait sur l’utilisation de vecteurs viraux modifiés pour délivrer la neurturine en circulation. Bien que certains de ces vecteurs puissent être (et soient) utilisés chez l’homme, l’utilisation d’une forme purifiée de la protéine est bien sûr plus facile. Nous testons actuellement si cette approche provoque les mêmes effets biologiques.
Comment vos recherches pourraient-elles contribuer à améliorer la vie des patients souffrant de maladies musculaires et neurologiques telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ?
Si les effets de la neurturine que nous avons observés sur le métabolisme musculaire, l’identité des motoneurones et la coordination motrice se traduisaient bien chez les humains, ce serait énorme. Avoir une petite protéine qui pourrait être administrée aux patients atteints de maladie musculaire, de diabète ou de maladie neuromusculaire, pour améliorer leur santé, changerait la donne.
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Croyez-vous que vos recherches pourraient également être utilisées pour développer potentiellement un nouveau médicament pour la SLA ?
Nous testons actuellement cette idée en utilisant Neurturin et des modèles précliniques de la SLA. Le fait que Neurturin ait pu changer l’identité du motoneurone vers un type connu pour être plus résistant à la neurodégénérescence dans la SLA, nous fait penser qu’il peut être utile dans cette maladie.
Quelles sont les prochaines étapes de votre recherche ?
Ce projet est l’un des nombreux projets en cours dans le laboratoire, tous dans le but de comprendre pourquoi l’exercice et le conditionnement musculaire favorisent une longévité en bonne santé. En termes de recherche liée à la neurturine, nous nous dirigeons maintenant vers des tests précliniques dans les maladies neurodégénératives et métaboliques.
Mais nous testons comment plusieurs autres gènes/molécules/voies contribuent à la médiation des effets bénéfiques de l’exercice pour la santé, et comment ils peuvent être utilisés pour développer de nouvelles thérapies.
Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d’informations ?
À propos du professeur Jorge Ruas
Professeur de physiologie moléculaire et chef de groupe pour le groupe de recherche en physiologie moléculaire et cellulaire de l’exercice.
Jorge Ruas a reçu son Pharm.D. diplôme de l’Université de Lisbonne, Portugal, après quoi il a commencé un travail pré-doctoral à l’Institut Karolinska. Au cours de ses études de doctorat, il a étudié comment les niveaux d’oxygène cellulaire peuvent réguler l’expression des gènes et, en 2005, il a obtenu son doctorat. en biologie cellulaire et moléculaire.
En 2006, il a déménagé à Boston pour poursuivre des études postdoctorales à la Division du métabolisme et des maladies chroniques du Dana-Farber Cancer Institute et de la Harvard Medical School. Au cours de cette période, il s’est concentré sur l’étude des réseaux transcriptionnels qui contrôlent la physiologie des muscles squelettiques.
Le Dr Ruas a créé son laboratoire au Département de physiologie et de pharmacologie du Karolinska Institutet en juillet 2011. En 2016, il est devenu professeur agrégé et en 2020 professeur de physiologie moléculaire. Son groupe de recherche étudie la physiologie moléculaire de l’exercice physique et comment utiliser ces connaissances pour développer de nouvelles thérapies.
