Dans une étude récente publiée dans Nature Communications, les chercheurs ont utilisé un modèle de souris transgénique K18-hACE2 (ACE2.Tg) pour démontrer que l’interleukine-9 (IL-9) joue un rôle crucial dans la pathogenèse de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Il évolue la transmission du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) et l’inflammation subséquente des voies respiratoires due à une infection virale.
Étude: L’IL-9 aggrave l’infection par le SRAS-CoV-2 et exacerbe l’inflammation des voies respiratoires associée. Crédit d’image : MarynaOlyak/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
L’infection par le SRAS-CoV-2 pourrait induire un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), une condition mortelle résultant de l’hyperactivation des cellules immunitaires qui déclenche une inflammation bronchoalvéolaire, une cascade inflammatoire et une immunopathologie liée au COVID-19.
Ainsi, les médicaments anti-inflammatoires, comme la dexaméthasone, pourraient réduire la gravité des symptômes respiratoires induits par le COVID-19 et réduire la mortalité. En général, l’immunosuppression est un outil efficace d’atténuation du COVID-19, du moins contre les pathologies pulmonaires du COVID-19.
Il-9 est une cytokine de la famille des chaînes gamma (γ) principalement produite par les cellules Th9, une sous-population de cellules CD4+T. Un facteur clé de transcription, Pu.1 est essentiel pour l’induction de l’IL-9 et la différenciation des cellules Th9. Forkhead Boîte Protéine O1 (Foxo1) est un autre facteur de transcription essentiel pour l’induction d’IL-9 dans les cellules Th.
L’IL-9 favorise la croissance des mastocytes et joue un rôle dans l’inflammation allergique. De même, son rôle dans l’inflammation sévère des voies respiratoires et l’hyperréactivité bronchique causée par l’infection par le virus respiratoire syncytial (VRS) et l’asthme est bien reconnu.
Cependant, les scientifiques n’ont pas encore découvert le rôle de l’IL-9 dans l’immunopathologie associée au SRAS-CoV-2.
À propos de l’étude
La présente étude a utilisé des souris hACE2.Tg mâles et femelles âgées de six à huit semaines pour administrer le SRAS-CoV-2 vivant et effectuer toutes les expériences de l’étude. Ils ont co-hébergé des souris infectées avec les souris ACE2.Tg non infectées dans un rapport de 1:1 24 heures après l’infection (pi) pour surveiller les souris pour les symptômes du COVID-19 et mesurer leurs autres paramètres.
Les chercheurs ont utilisé des échantillons de tissu pulmonaire et de matières fécales de tous les animaux testés pour mesurer la charge virale, c’est-à-dire le nombre relatif de copies de l’acide ribonucléique (ARN) du SRAS-CoV-2 et leur expression relative des gènes.
Alors qu’ils utilisaient Foxo1fl/fl des souris pour étudier le rôle de l’IL-9, le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BALF) des poumons des animaux de test les a aidés à quantifier l’IL-4/9/10 et l’interféron gamma (IFN-γ) par dosage immuno-enzymatique (ELISA).
En outre, l’équipe a utilisé des cellules sanguines mononucléaires périphériques (PBMC) de donneurs humains sains pour isoler l’ARN et tester l’expression des gènes respectifs par rapport à la β-actine par transcription inverse-amplification en chaîne par polymérase (RT-PCR).
L’équipe a ensuite normalisé les niveaux d’expression relative des gènes par transformation log2 pour calculer les scores Z. Finalement, ils ont représenté la médiane des scores Z de l’expression relative des gènes transformée en log2 sous forme de carte thermique.
Dans une sous-étude, l’équipe a sélectionné au hasard cinq souris pour évaluer les effets thérapeutiques comparatifs du véhicule, du remdesivir (RDV) ou des inhibiteurs de Foxo1. Dans une autre sous-étude, ils ont examiné les effets thérapeutiques de l’αIL-9 et du RDV sous-optimaux (SO) lorsqu’ils sont administrés une fois par jour par injection intrapéritonéale.
Résultats
Jusqu’à présent, les études n’ont pas déchiffré si les cellules immunitaires adaptatives, en particulier les cellules T CD4+ et CD8+, régulent la réponse anti-SARS-CoV-2 et l’inflammation des voies respiratoires bien qu’elles confèrent une protection contre l’infection primaire par le SARS-CoV-2.
Dans cette étude, les chercheurs ont démontré que le Foxo1-L’axe IL-9 contrôlait deux caractéristiques pathologiques distinctes du COVID-19 – à savoir, la voie antivirale et l’inflammation des voies respiratoires.
En conséquence, ils ont noté que l’IL-9 était régulée positivement chez les souris ACE2.Tg infectées par le SRAS-CoV2, alors que sa déplétion améliorait la clairance virale en régulant l’inflammation des voies respiratoires et la pathologie pulmonaire induites par le SRAS-CoV-2.
Des études antérieures ont également établi que l’IL-9 déclenche l’hyperplasie des mastocytes et la production de mucus. Ainsi, la neutralisation anti-IL-9 diminue l’inflammation allergique.
En accord avec ces résultats, les résultats de l’étude actuelle ont montré que l’arrêt de la neutralisation de l’IL-9 chez les animaux infectés par le SRAS-CoV-2 pourrait aider à réduire les scores histopathologiques et à diminuer le dépôt de collagène, la production de mucus et l’accumulation de mastocytes dans les poumons de tous les animaux testés.
Ensemble, ces données ont indiqué que l’IL-9 et les mastocytes interagissent pendant l’infection par le SRAS-CoV-2, conformément aux découvertes antérieures selon lesquelles l’IL-9 favorise la mastocytose.
En outre, les données de l’étude ont démontré que le déficit en Foxo1 dans les lymphocytes T CD4 + a émoussé la production d’IL-9, ce qui a rendu les animaux de test moins vulnérables à l’infection par le SRAS-CoV-2 et à l’inflammation des voies respiratoires induite par le virus.
Curieusement, le transfert exogène d’IL-9 dans des cellules T CD4+ suffisantes pour Foxo1 a rendu les souris déficientes pour Foxo1 sensibles à l’infection par le SRAS-CoV-2, confirmant en outre que Foxo1-La voie spécifique des cellules Th médiée par l’IL-9 a joué un rôle dans la pathogenèse du COVID-19.
conclusion
Collectivement, l’étude actuelle a fourni des informations mécanistes indispensables sur les voies pro-inflammatoires importantes impliquées dans l’infection par le SRAS-CoV-2 et a présenté une preuve de principe selon laquelle les thérapeutiques dirigées contre l’IL-9 pourraient aider à atténuer la gravité du COVID-19, en particulier les complications pulmonaires dues à l’infection par le SRAS-CoV-2.
