Depuis des décennies, les scientifiques savent que les mitochondries, qui produisent de l'énergie à l'intérieur de nos cellules, fonctionnent mal dans la maladie de Parkinson. Mais une question cruciale demeure : les mitochondries défaillantes provoquent-elles la maladie de Parkinson, ou sont-elles endommagées lorsque les cellules cérébrales meurent au cours de la maladie ?
De nombreuses études ont cherché à répondre à cette question au fil des années. Pourtant, les progrès ont été lents, en grande partie à cause des limites des modèles animaux utilisés pour étudier cette maladie très complexe.
Aujourd'hui, une équipe de scientifiques des instituts Gladstone a atteint un nouveau niveau de clarté grâce à des découvertes démontrant que des mitochondries dysfonctionnelles peuvent déclencher l'apparition de la maladie de Parkinson.
L'étude, qui paraît dans Avancées scientifiques, se concentre sur un modèle de souris unique qui présente les symptômes d'une forme rare et héréditaire de la maladie de Parkinson, autrement impossible à distinguer de la forme la plus courante, qui se développe plus tard dans la vie et représente environ 90 % des cas.
« Ce modèle murin fournit certaines des preuves les plus convaincantes à ce jour sur la façon dont le dysfonctionnement mitochondrial peut provoquer la maladie de Parkinson à apparition tardive typique », déclare Ken Nakamura, MD, PhD, chercheur chez Gladstone, qui a dirigé l'étude. « J'espère qu'à terme, la compréhension de ce lien mènera à de nouvelles cibles médicamenteuses pour prévenir ou traiter toutes les formes de la maladie. »
Le modèle murin utilisé dans l'étude porte une mutation dans une protéine mitochondriale connue sous le nom de CCHHD2, qui provoque une forme rare et héréditaire de la maladie de Parkinson. Étant donné que cette variante de la maladie reflète la forme la plus courante, connue sous le nom de maladie de Parkinson « sporadique », les chercheurs émettent l'hypothèse que leurs connaissances se répercutent sur une grande partie de ces cas.
Imitant la maladie humaine
La maladie de Parkinson, la deuxième maladie neurodégénérative la plus courante, touche plus d'un million de personnes aux États-Unis, la plupart des cas étant diagnostiqués après l'âge de 60 ans. Au fil du temps, le cerveau perd sa capacité à produire le neurotransmetteur dopamine, qui aide à coordonner les mouvements. Ce processus entraîne des symptômes liés au mouvement tels que des tremblements, des raideurs et des problèmes de démarche.
Cependant, il existe de nombreuses formes de la maladie de Parkinson, et la forme sporadique la plus courante comporte de nombreux sous-types et mécanismes sous-jacents pilotés par un ensemble de facteurs génétiques et environnementaux différents.
L'hétérogénéité de la maladie a présenté des défis aux chercheurs, et les souris porteuses de certaines mutations mitochondriales liées à la maladie de Parkinson chez l'homme ne parviennent pas à développer les caractéristiques clés de la maladie sporadique, explique Nakamura, qui mène ses recherches à l'Institut Gladstone des maladies neurologiques.
En utilisant leur nouveau modèle de souris, les scientifiques ont pu délimiter une cascade d'étapes par lesquelles le dysfonctionnement mitochondrial peut déclencher les changements cellulaires fondamentaux observés chez les personnes atteintes de formes rares ou plus courantes de la maladie de Parkinson.
Nous avons pu observer, étape par étape, comment les mitochondries commencent à échouer et comment ce processus conduit finalement à l'accumulation d'alpha-synucléine, la protéine qui s'accumule dans les altérations pathologiques du cerveau appelées corps de Lewy chez presque tous les patients atteints de la maladie de Parkinson.
Kohei Kano, PhD, boursier postdoctoral dans le laboratoire de Nakamura et co-premier auteur de l'étude
Une tempête parfaite
Les chercheurs ont montré que la protéine CCHHD2 mutée s’accumule dans les mitochondries, les faisant gonfler et se déformer. Au fil du temps, les cellules dotées de ces mitochondries dysfonctionnelles cessent d’utiliser leurs voies normales de production d’énergie et se tournent vers des moyens moins efficaces pour brûler le sucre.
À mesure que le métabolisme mitochondrial change, le stress oxydatif augmente dans les cellules en raison d’une accumulation de molécules instables appelées espèces réactives de l’oxygène. La raison en est que la mutation CCHHD2 interfère avec les protéines qui nettoient normalement les molécules destructrices.
« Une découverte notable est que l'alpha-synucléine ne s'accumule qu'après l'augmentation des niveaux d'espèces réactives de l'oxygène », explique le co-premier auteur Szu-Chi Liao, PhD, ancien membre du laboratoire Nakamura qui travaille maintenant à l'UC San Francisco. « Cet ordre d'événements est cohérent avec notre hypothèse selon laquelle le stress oxydatif provoque l'agrégation de l'alpha-synucléine. »
Des leçons plus larges pour la maladie de Parkinson
Pour confirmer leurs découvertes chez l'homme, Nakamura a collaboré avec des scientifiques de l'Université de Sydney en Australie pour examiner les tissus cérébraux post-mortem de personnes atteintes de la maladie de Parkinson sporadique. L'équipe de Syndey, dirigée par Glenda Halliday, PhD, a découvert que la protéine mitochondriale CCHHD2 s'accumulait dans des agrégats d'alpha-synucléine à un stade précoce dans les neurones producteurs de dopamine vulnérables chez les patients humains.
« Ce travail montre comment une protéine mitochondriale peut être perturbée et provoquer la maladie de Parkinson », explique Nakamura. « Mais il pourrait y avoir d'autres déclencheurs qui déclenchent cette même séquence d'événements impliquant des dommages mitochondriaux, des problèmes énergétiques, l'accumulation d'espèces réactives de l'oxygène et, enfin, une accumulation anormale de protéines supplémentaires. »
Les scientifiques prévoient désormais des études supplémentaires pour comprendre comment CCHHD2 influence le stress oxydatif et s'il peut contribuer au développement de la maladie de Parkinson sporadique. Ils visent également à déterminer si les médicaments qui bloquent les espèces réactives de l’oxygène et stimulent l’énergie cellulaire pourraient arrêter la chaîne d’événements menant à la maladie.
