Une étude informatique récente en Inde a impliqué une voie dérégulée de la vitamine D dans la pathobiologie de l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) – et a ouvert la porte à la validation expérimentale de ces observations. Le document est actuellement disponible sur le bioRxiv* serveur de pré-impression.
Une calamité majeure de santé publique due à la maladie à coronavirus (COVID-19), qui est une maladie potentiellement mortelle causée par le SRAS-CoV-2, a mobilisé la communauté de recherche mondiale pour déchiffrer les mécanismes fondamentaux et les voies cellulaires responsables de la variété des symptômes, la gravité et la progression de la maladie, ainsi que la guérison ou le décès.
La vitamine D est une hormone stéroïde aux fonctions cellulaires multiples; bien qu’une voie défectueuse de la vitamine D ait été liée à la pathobiologie du SRAS-CoV-2, le statut des gènes modulés par la vitamine D dans les cellules pulmonaires des patients infectés reste indéterminé.
En bref, les effets cellulaires de la vitamine D proviennent de ses effets non génomiques / cytoplasmiques, mais aussi de ses effets génomiques / nucléaires. Par conséquent, une myriade de récepteurs, d’enzymes et de facteurs sont impliqués dans la façon dont il module l’inflammation et les boucles de rétroaction.
C’est pourquoi les chercheurs, dirigés par le Dr Bijesh George du Rajiv Gandhi Center for Biotechnology (Trivandrum) et Manipal Academy of Higher Education en Inde, ont mené une étude pour évaluer l’état exact de la voie de la vitamine D dans le SRAS-CoV-2. -des patients infectés en utilisant des ensembles de données transcriptomiques publics et des approches informatiques rigoureuses.
Sommaire
Lignées cellulaires, approches transcriptomiques et analyse de réseau
Les chercheurs ont initialement évalué les niveaux d’expression des composants de base de la voie de la vitamine D dans différents modèles d’infection virale en utilisant les ensembles de données du projet des voies de signalisation (SPPD) – un assemblage d’ensembles de données transcriptomiques biocurés par l’organisation Nuclear Receptor Signaling Atlas (NURSA).
Par la suite, les cellules pulmonaires de patients atteints de COVID-19 ont été analysées pour évaluer les molécules centrales de la voie de la vitamine D dans trois ensembles de données transcriptomiques distincts basés sur le séquençage de l’ARN de cellules de fluide de lavage bronchoalvéolaire (BALF), mais également dans des cellules pulmonaires humaines A549, Calu3 et NHBE lignes exprimant le SRAS-CoV-2.
Enfin, l’analyse de réseau de divers ensembles de gènes a été réalisée à l’aide de l’outil Network Analyst 3.0. De plus, l’analyse de l’enrichissement fonctionnel a été réalisée à l’aide de Reactome, une base de données de parcours en ligne librement accessible avec des outils bioinformatiques intuitifs.
Expression réduite des composants de la voie de la vitamine D
En bref, les résultats de cette étude soutiennent la notion d’une prétendue association entre l’infection par le SRAS-CoV-2 et l’expression réduite de différents composants de la voie de la vitamine D. Plus précisément, il y a eu une réduction des récepteurs de la vitamine D et des rétinoïdes X, ainsi que du CYP27A1 (appartenant à la famille des gènes du cytochrome P450) dans les cellules BALF des patients infectés par le virus.
Expression des gènes régulés par la vitamine D chez les patients COVID19. a) Le nombre de gènes trouvés chevauchant les gènes régulés par la vitamine D et trois ensembles de données SARS-COV-2 sont indiqués. b) 43 gènes ont été identifiés qui sont communs pour 3 ensembles de données SARS-COV-2 et également régulés par la vitamine D, c) Le diagramme à barres montre le résumé de l’analyse d’enrichissement dans SARS-COV-2 de Metascape. d) Le diagramme à barres montre le résumé de l’analyse d’enrichissement fonctionnel à partir de Metascape. e) L’état d’expression de ces 43 gènes dans les données des patients du SRAS-COV-2 est tracé sous forme de carte thermique. f) Une analyse en réseau de 12 gènes trouvés régulés à la hausse dans les trois ensembles de données de patients et également régulés par la vitamine D est donnée. L’analyse de l’enrichissement fonctionnel de 12 gènes à l’aide de Reactome a identifié «Activation du complexe pré-réplicatif» comme un enrichissement primaire (rang 1, atteint 9/32 pavlue 3.5e-11), analyse en réseau de 12 gènes régulés à la baisse dans les trois SRAS-COV- 2 ensembles de données de transcriptome patient. On trouve des gènes fonctionnellement liés au système immunitaire (rang 57, 131/1140 pvalue 1,31e-21).
En outre, en identifiant 107 gènes différentiellement exprimés et principalement régulés à la baisse modulés par la vitamine D dans des ensembles de données transcriptomiques provenant de cellules de patients, le rôle des mécanismes directs et indirects d’expression génique par la vitamine D dérégulée a été établi.
Une analyse détaillée du réseau de ces gènes différentiellement exprimés a révélé les voies du système immunitaire, la signalisation NF-kB / cytokine et la régulation du cycle cellulaire en tant que principaux événements prédictifs qui peuvent être affectés dans les cellules de ces patients.
Une autre nouvelle observation notable est la régulation à la hausse de l’expression de PAK1 (mais pas une autre famille de kinases AKT de survie) dans les mêmes ensembles d’échantillons de SRAS-CoV-2 avec une expression réduite des composants de la voie de la vitamine D, suggérant une relation corrélative potentielle entre ces deux phénomènes. , disent les auteurs de l’étude.
Un pas vers la validation expérimentale
Tout est dit, il est clair que cette étude fournit des informations importantes sur une association potentiellement causale entre une voie de vitamine D compromise sur de nombreuses couches avec des infections par le SRAS-CoV-2 chez les patients, entraînant une dérégulation des voies en aval de la vitamine D.
Cette dérégulation est caractérisée à la fois par une régulation négative et une régulation positive des gènes cellulaires de la vitamine D, ce qui implique des molécules impliquées dans la réponse Th1 pro-inflammatoire et la régulation immunitaire.
Ces résultats préliminaires ouvrent désormais la voie à la validation expérimentale des observations et postulations faites à l’aide d’approches computationnelles », concluent les auteurs de l’étude sur la base des résultats de leur étude.
Dans tous les cas, cet effort de recherche ouvre la voie à des études plus larges qui confirmeront si une voie de vitamine D compromise peut effectivement influencer la sensibilité des cellules pulmonaires au SRAS-CoV-2 et élucider son rôle exact dans les manifestations protéiformes du COVID -19.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
