Le cancer du poumon, connu pour ses taux de mortalité élevés, est l’une des principales causes de décès liés au cancer dans le monde, les métastases étant le principal contributeur aux mauvais résultats pour les patients. Un facteur critique dans cette maladie dévastatrice est la reprogrammation métabolique présentée par les cellules cancéreuses, en particulier la préférence pour la glycolyse aérobie par rapport à la phosphorylation oxydative, un phénomène connu sous le nom d'effet Warburg. Ce changement métabolique est essentiel à l’agression et à la survie des cellules cancéreuses. Les travaux actuels se penchent sur le rôle d'ING5, un membre de la famille des suppresseurs de tumeurs ING, dans la régulation de cette reprogrammation métabolique dans les cellules cancéreuses du poumon. L'étude découvre un nouveau mécanisme par lequel ING5 favorise la phosphorylation de la pyruvate déshydrogénase kinase 1 (PDK1) au niveau de la tyrosine 163 (Y163), inhibant ainsi l'effet Warburg et réduisant la malignité des cellules cancéreuses du poumon.
Dans cette analyse complète, le rôle d’ING5 dans le métabolisme des cellules cancéreuses du poumon a été étudié au moyen d’une série d’expériences, notamment la phosphoprotéomique, le Western blot et divers tests cellulaires. Les résultats ont révélé que la surexpression d’ING5 augmentait de manière significative la phosphorylation de PDK1 au niveau de Y163, ce qui à son tour régulait négativement l’activité de la PDK1 kinase vers la sous-unité alpha 1 de la pyruvate déshydrogénase E1 (PDHA1). Cela a conduit à une diminution de la phosphorylation de PDHA1 S293 et à une augmentation de l'activité enzymatique PDH, favorisant la phosphorylation oxydative et réduisant la glycolyse. La pertinence clinique de la phosphorylation de PDK1 Y163 a ensuite été établie grâce à la coloration immunohistochimique de microréseaux de tissus tumoraux, montrant que des niveaux plus élevés de cette phosphorylation étaient associés à un meilleur pronostic chez les patients atteints d'un cancer du poumon.
L’étude a également exploré l’impact de la phosphorylation de PDK1 Y163 sur la prolifération, l’invasion et le métabolisme des cellules cancéreuses du poumon. Il a été constaté qu’une mutation phospho-morte au niveau de Y163 supprimait les effets inhibiteurs de la surexpression d’ING5 sur ces processus cellulaires. En outre, des expériences in vivo utilisant des modèles de xénogreffes de souris ont confirmé que la surexpression d'ING5 inhibait la croissance tumorale et les métastases, effets inversés par la mutation Y163F. Ces résultats soulignent l’importance de la phosphorylation de PDK1 Y163 dans la progression du cancer du poumon et son potentiel en tant que cible thérapeutique.
Dans une recherche de la kinase responsable de la phosphorylation de PDK1 Y163, TIE1 a été identifiée comme candidat potentiel. TIE1, un récepteur tyrosine kinase, s'est avéré régulé positivement par ING5 et capable de phosphoryler directement PDK1 au niveau de Y163. L’étude a démontré que TIE1 localisé dans les mitochondries et que son inactivation réduisait la phosphorylation de PDK1 Y163, impliquant ainsi TIE1 dans la reprogrammation métabolique médiée par ING5 des cellules cancéreuses du poumon.
En conclusion, ces travaux ont identifié une nouvelle voie de signalisation impliquant la phosphorylation de ING5, TIE1 et PDK1 Y163 qui joue un rôle crucial dans la régulation de la reprogrammation métabolique et de l'agressivité des cellules cancéreuses du poumon. Les résultats suggèrent que le ciblage de cette voie, notamment via la promotion de la phosphorylation de PDK1 Y163, pourrait constituer une stratégie thérapeutique prometteuse pour le traitement du cancer du poumon. Les contributions de l'étude à la compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents au métabolisme et à l'invasion du cancer du poumon mettent en valeur le potentiel des approches de médecine de précision dans la lutte contre cette maladie mortelle.
