Insilico Medicine(« Insilico »), une société de découverte de médicaments basée sur l’intelligence artificielle générative (IA) au stade clinique, a récemment publié une première recherche selon laquelle elle a identifié MYT1 comme une nouvelle cible thérapeutique prometteuse pour le cancer du sein et gynécologique, et a découvert une série de de nouveaux inhibiteurs puissants et hautement sélectifs ciblant spécifiquement MYT1. Ces résultats ont été étayés par le moteur de biologie et de chimie générative piloté par l’IA d’Insilico et publiés dans le Journal de chimie médicinale en décembre 2023.
Partout dans le monde, les cancers du sein et gynécologiques constituent de graves menaces pour la santé, la fertilité et la qualité de vie globale des femmes. Afin d’identifier des cibles potentielles pour de nouveaux traitements, l’équipe de recherche s’appuie sur PandaOmics, la plateforme exclusive d’identification de cibles basée sur l’IA d’Insilico, pour analyser les données de cinq formes de cancers gynécologiques, notamment le cancer de l’ovaire, de l’endomètre, du col de l’utérus et du sein, en particulier le cancer du sein triple négatif. cancer. Remarquablement, MYT1 s’est systématiquement classé au premier rang pour toutes les maladies en termes de pertinence.
MYT1 est un membre de la famille des Wee1-kinase, rarement exprimé dans la plupart des tissus normaux mais fortement exprimé dans la plupart des types de cancer. Il a été rapporté que l’inhibition de MYT1 et CCNE1 L’amplification, une condition connue sous le nom de létalité synthétique, joue des fonctions cruciales dans la régulation du cycle cellulaire, ce qui indique que l’inhibition de MYT1 est une stratégie thérapeutique létale synthétique prometteuse pour le traitement des cancers présentant une instabilité du génome (par exemple, l’amplification de CCNE1).
Cependant, MYT1 est hautement homologue à Wee1, ce qui rend difficile la conception d’inhibiteurs sélectifs de MYT1. Dans cette étude, Insilico a comblé le manque d’inhibiteurs sélectifs de MYT1 avec le soutien de Chemsitry42, la plateforme de génération de petites molécules pilotée par l’IA d’Insilico. En utilisant des stratégies de conception de médicaments basées sur la structure (SBDD) et en appliquant des filtres rigoureux de similarité et de sélectivité, Insilico a conçu une gamme de composés ciblant MYT1 à partir de zéro. Parmi ces nouveaux composés, une série s’est révélée être un composé à succès.
Insilico a ensuite effectué une analyse de la structure cristalline aux rayons X du complexe et a découvert un impact significatif sur l’activité des modifications subtiles de la structure chimique. Ces connaissances ont fourni des conseils pour une optimisation moléculaire plus poussée, conduisant Insilico à la découverte du composé principal, le composé 21. Le composé 21 présente une bonne activité MYT1 et une excellente sélectivité par rapport à Wee1 et à l’autre panel de kinases, ce qui réduit le risque potentiel d’effets hors cible et pourrait traduire par un profil plus sûr. Dans les études précliniques, il s’avère également puissant in vivo efficacité antitumorale et profil prometteur en ADME et PK/PD.
L’approche innovante de ce programme a non seulement présenté une méthode d’identification efficace de cibles, mais a également conduit au développement d’un inhibiteur sélectif prometteur de MYT1. Le composé 21 élargit le pipeline synthétique mortel d’Insilico et ouvre la voie à un avenir thérapeutique plus sûr et plus efficace pour les patients luttant contre des « cancers gynécologiques et du sein ».
Yazhou Wang, Ph.D., responsable de la chimie médicinale du programme MYT1 d’Insilico Medicine, et premier auteur de cet article
