Les coronavirus ont provoqué des épidémies zoonotiques tout au long de l’histoire. Rien qu’au cours des deux premières décennies de ce siècle, nous avons vu l’émergence de trois coronavirus hautement pathogènes: le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) et le syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV -2), qui est l’agent pathogène causal de la pandémie actuelle de coronavirus 2019 (COVID-19). Le SRAS et le MERS partagent des similitudes avec le SRAS-CoV-2, et l’exploration des faiblesses communes pourrait aider au développement de thérapies contre le COVID-19.
Des chercheurs du Leiden University Medical Center aux Pays-Bas et de l’Université nationale de Séoul en Corée du Sud ont démontré que de faibles concentrations micromolaires de 6 ′, 6′-difluoro24 aristeromycine (DFA), un analogue nucléosidique de l’adénosine, inhibent fortement la réplication du Moyen-Orient. coronavirus du syndrome respiratoire (MERS-CoV) dans un test d’infection à base de cellules.
L’étude de l’équipe, qui est apparue sur le serveur de pré-impression bioRxiv *, semble prometteur dans la recherche d’un composé antiviral potentiel à large spectre contre les coronavirus.
Épidémies de coronavirus
L’émergence du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-1) en Chine en 2003 et du MERS-CoV en Arabie saoudite en 2012 met en évidence la menace potentielle de pandémie posée par ce type d’agents zoonotiques. À environ une décennie d’intervalle, ces épidémies provoquent des crises sanitaires mondiales qui font des ravages sur le système de santé.
En raison de la nature de ces agents pathogènes viraux et de la gravité des maladies causées par ces coronavirus, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) leur a accordé un statut prioritaire. Ce statut permet le développement urgent de stratégies de traitement prophylactique et thérapeutique.
Fin décembre 2019, un nouveau coronavirus est apparu en Chine, provoquant la pandémie actuelle. À ce jour, plus de 167 millions de personnes dans le monde ont été infectées par le SRAS-CoV-2, tandis que plus de 3,46 millions sont décédées. La pandémie de SRAS-CoV-2 et son fardeau sur la santé publique dans le monde soulignent la nature critique de la découverte de médicaments anti-coronavirus hautement efficaces.
Il existe actuellement diverses classes de médicaments en cours d’évaluation en tant qu’inhibiteurs de la réplication du coronavirus, y compris ceux ciblant des fonctions virales telles que les protéases virales et l’ARN polymérase.
DFA inhibe le MERS-CoV
L’équipe de recherche a utilisé des tests cellulaires pour la réplication des virus MERS-CoV-2, SARS-CoV, chikungunya et Zika dans l’étude actuelle. L’équipe a décrit le potentiel d’un ensemble d’analogues d’adénosine et de sélénadénosine pour inhiber ces agents pathogènes.
Ils ont dérivé ces composés de l’aristeromycine, un composé nucléosidique carbocyclique populaire inhibant la S-adénosyl-L-homocystéine hydrolase (SAH hydrolase ou SAHH). Il possède également des propriétés antivirales, anticancéreuses et anti-toxoplasiques.
En outre, ces dérivés d’aristeromycine sont des analogues nucléosidiques faits pour cibler l’ARN polymérase dépendante de l’ARN viral et cibler indirectement la méthylation de l’ARN viral en inhibant l’hôte SAH hydrolase.
Les chercheurs ont évalué une bibliothèque de plus de 80 analogues d’adénosine et de sélénoadénosine pour arriver aux résultats de l’étude qui étaient auparavant considérés pour son activité antivirale contre le MERS-CoV, le SRAS-CoV et le virus de l’hépatite de la souris (MHV) en utilisant un effet cytopathique cellulaire ( Tests de réduction du CPE).
À partir de là, l’équipe a identifié le DFA comme l’inhibiteur le plus puissant de la réplication du MERS-CoV et du SARS-CoV. Il s’avère également plus efficace pour diminuer les titres de descendance de MERS-CoV que ceux de SARS-CoV-1, lors du traitement des cellules Vero avec DFA.
En utilisant deux tests cellulaires indépendants, un test dose-réponse et un test de réduction du CPE, les chercheurs ont évalué l’activité antivirale du DFA contre le MERS-CoV de manière plus détaillée.
À partir de cette bibliothèque, nous avons identifié la 6 ′, 6′-difluoro-aristeromycine (DFA) comme le dérivé de l’aristeromycine qui inhibait le plus efficacement la réplication du MERS-CoV dans les dosages cellulaires », a expliqué l’équipe dans l’étude.
L’équipe émet l’hypothèse que le DFA affecte la méthylation de la coiffe virale en inhibant les enzymes virales ou en se liant à l’hydrolase SAH. Ils ont examiné l’activité antivirale du DFA contre les autres bétacoronavirus et ont révélé qu’elle avait un effet limité sur leur réplication.
Néanmoins, nos résultats justifient la caractérisation plus poussée des dérivés de DFA en tant qu’inhibiteur de la réplication du MERS-CoV », ont-ils ajouté.
À ce jour, il y a un manque de médicaments antiviraux efficaces contre les infections à coronavirus humains, y compris le MERS-CoV qui est endémique au Moyen-Orient, la pandémie actuelle de SRAS-CoV-2 et les futurs coronavirus zoonotiques potentiels.
L’étude actuelle met en lumière la nécessité d’étudier de nouvelles cibles médicamenteuses et d’identifier des composés antiviraux ayant une activité multivalente potentielle contre les coronavirus. Bien que le DFA ait un potentiel en tant qu’agent antiviral à large spectre, des études supplémentaires sont encore nécessaires.
Pendant ce temps, l’équipe a combiné les résultats avec une étude précédente montrant que le DFA peut inhiber le virus Zika et le chikungunya. L’équipe a exhorté les scientifiques à se pencher sur le DFA, non seulement pour les coronavirus, mais également pour d’autres infections virales.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
