Vitamine B1également connue sous le nom de thiamine, est essentielle à la survie de nos cellules. Le corps humain ne peut pas la produire, mais nous pouvons maintenir des niveaux sains de cette vitamine en mangeant des aliments comme le saumon, les légumineuses et le riz brun. Faire cela est crucial, car B1 une carence peut entraîner de graves dysfonctionnements des systèmes cardiovasculaire et nerveux central, un handicap, voire la mort.
Cependant, parfois, B1 une carence peut se développer dans le cerveau et d’autres organes vitaux en tant qu’effet secondaire de certains médicaments. Cela peut arriver malgré un B normal1 dans le sang, ce qui fait que ces carences passent souvent inaperçues avant qu'il ne soit trop tard.
Pour comprendre ce qui se cache derrière ces carences cachées, le groupe Löw de l'EMBL Hambourg et du CSSB ainsi que les collaborateurs du centre VIB-VUB de biologie structurale ont utilisé la biologie structurale et des techniques biophysiques pour étudier comment la vitamine B1 se déplace dans notre corps pour atteindre différents tissus, et quels facteurs peuvent entraver sa progression.
Vitamine B1la course de haies
Dans son voyage de l'intestin aux cellules du corps, la vitamine B1 doit traverser plusieurs membranes qui agissent comme des barrières – en commençant par la paroi intestinale, puis les vaisseaux sanguins, les organes et enfin les membranes des cellules individuelles. La plus stricte d’entre elles est la barrière hémato-encéphalique, qui isole le cerveau des toxines susceptibles de pénétrer dans le sang. Cependant, la barrière rend également difficile le passage des nutriments essentiels, notamment des vitamines.
Pour permettre aux vitamines et autres nutriments d’atteindre les cellules de tout le corps, ces membranes sont équipées de molécules transporteuses spécialisées qui les laissent passer. En vitamine B1Dans le cas de ce travail, ce travail est effectué principalement par deux transporteurs : SLC19A2 et SLC19A3. Même si nous savons que ces transporteurs sont importants pour la santé humaine, nous ne savons pas exactement comment ils fonctionnent au niveau moléculaire.
Pour découvrir cela, le groupe Löw a étudié SLC19A3, le transporteur essentiel pour obtenir B1 à travers la paroi intestinale et la barrière hémato-encéphalique – deux étapes cruciales dans le parcours de la vitamine.
Pour observer le transporteur en action, ils ont créé un « film moléculaire » en rassemblant une série d'instantanés obtenus par cryo-microscopie électronique (cryo-EM).
Grâce à cela, nous pourrions capturer la dynamique du processus de transport et visualiser les détails moléculaires de la façon dont le transporteur reconnaît et pousse le B.1 molécule à travers la membrane cellulaire.
Christian Löw, chef de groupe, Laboratoire européen de biologie moléculaire
Aperçu des maladies rares
Les instantanés moléculaires ont permis aux scientifiques de déterminer quelles parties du transporteur SLC19A3 sont les plus critiques pour son bon fonctionnement. Si ces pièces fonctionnent mal, le transporteur ne fonctionnera pas.
Cela explique pourquoi les mutations dans ces parties critiques altèrent B1 transport vers le cerveau et entraîner de graves symptômes neurologiques. Ces maladies rares, qui commencent à manifester des symptômes dès la petite enfance, sont traitées avec de fortes doses de B.1 et d'autres composés. Malgré cela, un patient sur 20 décède et près d’un tiers souffre encore de symptômes.
Pour étudier cela, les scientifiques ont créé une version du transporteur SLC19A3 portant une mutation qui provoque une grave maladie cérébrale appelée BTBGD. Cela leur a permis d'observer exactement comment la mutation affecte la structure moléculaire du transporteur et le rend insensible à B.1. Comprendre ce mécanisme à l’origine de la maladie pourrait aider à concevoir des traitements plus efficaces contre le BTBGD à l’avenir.
Médicaments pouvant causer B caché1 carences
Sévère B1 les symptômes de carence peuvent être causés non seulement par des mutations rares, mais également par certains médicaments. Plusieurs médicaments couramment prescrits, notamment certains antidépresseurs, antibiotiques et médicaments oncologiques, altèrent le SLC19A3. Cela peut potentiellement conduire à un dangereux B1 carences dans tout le corps ou dans des organes ou tissus spécifiques.
Les déficiences spécifiques au cerveau sont particulièrement dangereuses car elles peuvent survenir même lorsque nos taux sanguins de B1 sont normaux, ce qui les rend indétectables par les tests sanguins standards. Cette déficience cachée peut conduire à un dysfonctionnement cérébral grave, potentiellement mortel.
« Bien que la médecine connaisse déjà quelques médicaments susceptibles de provoquer des bactéries cachées1 « Il y a peut-être bien d'autres carences dont nous ignorons », a déclaré Florian Gabriel, doctorant à l'EMBL Hambourg et premier auteur de l'étude. « Les identifier n'est pas simple, c'est pourquoi notre recherche visait à la rendre plus facile. Nous avons découvert la base moléculaire de la façon dont les molécules médicamenteuses bloquent le transporteur SLC19A3 et nous utilisons actuellement ces connaissances pour examiner tous les médicaments approuvés par la FDA et l'EMA pour des effets similaires.
Le groupe Löw a également identifié les caractéristiques structurelles qui rendent un médicament susceptible d'altérer le comportement de B.1 transport. Pour ce faire, ils ont utilisé des techniques cryo-EM et biophysiques pour analyser comment les bloqueurs connus interagissent avec SLC19A3.
Grâce à ces connaissances, ils ont identifié sept nouveaux médicaments qui bloquent le système B.1 transporteur in vitro et sont susceptibles de le faire également dans le corps humain. Il s’agit notamment de plusieurs antidépresseurs, de l’hydroxychloroquine, un antiparasitaire, et de trois médicaments anticancéreux.
Bien que ces résultats doivent encore être confirmés chez l'homme, ils constituent une première étape pour protéger les patients contre les bactéries B d'origine médicamenteuse potentiellement dangereuses.1 carences à l’avenir.
« Ces résultats aideront non seulement à mieux surveiller la santé des patients prenant ces médicaments, mais pourraient également aider à concevoir de nouveaux médicaments à l'avenir qui n'auront pas cet effet secondaire », a déclaré Löw. « Nous pensons que nos travaux pourraient également créer une base pour étudier la façon dont les médicaments interagissent avec des transporteurs similaires dans le corps humain. À long terme, ils pourraient également guider la conception de futurs médicaments qui pourraient utiliser ces transporteurs pour atteindre les organes cibles plus efficacement. »
