Une étude récente publiée dans Hôte cellulaire et microbe ont révélé que la colonisation intestinale par des protéobactéries module la réponse neurocomportementale à la cocaïne chez la souris.
Arrière plan
Le microbiote humain est composé de bactéries de nombreux phylums, tels que Firmicutes, Proteobacteria et Bacteroides. Des compositions de microbiote distinctes ont un impact sur la physiologie de l’hôte, l’homéostasie, le profil métabolique et la vulnérabilité aux maladies. De même, les facteurs environnementaux et génétiques de l’hôte façonnent l’établissement des entérotypes du microbiote. Cela suggère une forte diaphonie bidirectionnelle entre le microbiome et l’hôte.
Des études récentes ont démontré que certains microbes intestinaux peuvent moduler différents comportements de l’hôte. La composition altérée du microbiote intestinal a des implications neurologiques néfastes chez les humains et les animaux. Cependant, on ignore si les changements observés dans le microbiote intestinal provoquent, favorisent ou aggravent la maladie ou sont les conséquences d’une pathologie non liée.
Des scénarios similaires sont notés dans le rôle du microbiote intestinal sur les troubles liés à l’utilisation de substances (SUD) et la dépendance. Les psychostimulants provoquent des changements dans la composition du microbiote intestinal et l’épuisement du microbiote affecte les réponses à la cocaïne. Cependant, les mécanismes moléculaires sous-jacents de ces interactions sont moins explicites.
L’étude et les conclusions
Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié si et comment la cocaïne affecte la colonisation microbienne intestinale chez la souris. Dans un premier temps, des souris ont été infectées par Citrobactérie rodentium et traités avec de la cocaïne ou une solution saline, ce qui a montré une charge pathogène accrue dans les tissus du caecum chez les souris traitées avec de la cocaïne. Le traitement à la cocaïne a également élevé les marqueurs de maladies intestinales en réponse à l’infection.
Une enquête plus approfondie a indiqué que l’exposition à la cocaïne était le médiateur pro-virulence pour Citrobactérie rodentium en augmentant les niveaux de norépinéphrine dans les tissus cæcaux, ce qui a activé la signalisation du récepteur adrénergique bactérien (QseC) et favorisé l’expression ultérieure du locus de l’effacement des entérocytes (LEE) et la colonisation des agents pathogènes.
Ensuite, les chercheurs ont évalué si C. rodentium infection altérée changements plastiques comportementaux observés après exposition(s) répétée(s) à la cocaïne. Les auteurs ont noté que les souris infectées augmentaient de manière significative la réponse locomotrice à une exposition répétée à la cocaïne par rapport aux souris infectées par une simulation. Cet effet n’a pas été observé chez les souris infectées avec l’administration de solution saline. L’analyse métagénomique a révélé des changements significatifs dans le microbiote intestinal des souris infectées par C. rodentium.
Les souris infectées ont montré une augmentation marquée des γ-protéobactéries, principalement due à C. rodentium, alors que les animaux non infectés étaient exempts de γ-protéobactéries. Les auteurs ont confirmé que cette efflorescence chez les γ-protéobactéries induite par la colonisation de C. rodentium était responsable des altérations de la plasticité comportementale induite par la cocaïne plutôt que de l’inflammation déclenchée par l’agent pathogène.
Ensuite, l’équipe de recherche a testé si les changements dans les réponses comportementales à la cocaïne étaient liés aux altérations des métabolites chez les souris infectées par l’avirulent C. rodentium escN mutant ou Escherichia coli SH. La chromatographie liquide-spectrométrie de masse a été réalisée pour la métabolomique comparative non ciblée du liquide céphalo-rachidien (LCR) de souris traitées aux antibiotiques reconstituées avec C. rodentium escN mutant, E. coli HSou greffe de microbiote fécal (FMT) et traités à la cocaïne.
L’analyse intégrée des voies des métabolites du LCR entre les souris reconstituées avec FMT et celles reconstituées avec des γ-protéobactéries a révélé plusieurs voies affectées ; le métabolisme de la glycine, de la sérine et de la thréonine était l’un des plus significativement altérés. Sept des 11 hits identifiés dans l’analyse des voies ont été régulés négativement chez des souris reconstituées avec des γ-protéobactéries.
De plus, les niveaux de glycine ont été significativement réduits dans le LCR de souris reconstituées avec E. coli HS ou C. rodentium escN mutant par rapport à ceux reconstitués avec FMT. En outre, les niveaux de glycine dans le LCR étaient négativement corrélés aux réponses comportementales induites par la cocaïne. Les niveaux de glycine ont diminué dans les tissus cæcaux des souris reconstituées avec des γ-protéobactéries par rapport à la FMT.
De plus, un profilage transcriptionnel à l’échelle du génome a été réalisé dans une zone du cerveau liée à la plasticité synaptique induite par la cocaïne, le noyau accumbens (NAcc). L’analyse transcriptomique de NAcc des souris reconstituées par FMT et γ-protéobactéries a révélé plusieurs gènes différentiellement exprimés (DEG) après exposition à la cocaïne. Il y avait des altérations substantielles dans les voies impliquées dans la synapse glutamatergique et celles régulant la synapse dopaminergique entre les souris reconstituées FMT et γ-protéobactéries.
L’absorption du transport de la glycine est médiée par une perméase codée par le gène cycA. Par conséquent, les chercheurs ont estimé si cycA la suppression peut diminuer la déplétion en glycine induite par les bactéries. De manière frappante, la réponse comportementale locomotrice induite par la cocaïne n’a plus été détectée chez les souris reconstituées avec E. coli HS avec un cycA effacement.
Enfin, en utilisant une préférence de lieu conditionné (CPP), les auteurs ont démontré que les souris traitées aux antibiotiques reconstituées avec FMT manquaient de comportement de recherche de drogue à la cocaïne. En revanche, un comportement significatif de recherche de drogue a été observé chez les souris infectées par E. coli HS ou C. rodentium escN mutante. De plus, les souris infectées par E. coli HS cycA le mutant qui ne peut pas absorber la glycine n’a pas montré de comportement significatif de recherche de drogue.
conclusion
Les résultats suggèrent que les γ-protéobactéries détectent les altérations induites par la cocaïne dans les niveaux de catécholamines de l’hôte. En outre, ils indiquent également qu’un tel changement de composition du microbiote vers les γ-protéobactéries pourrait épuiser les métabolites de l’hôte du LCR et de l’intestin, influençant ainsi la plasticité de la NAcc induite par la cocaïne et le comportement de type dépendance. La colonisation de l’intestin par les γ-protéobactéries a provoqué une diminution significative des taux de glycine dans le sang, le LCR et l’intestin, entraînant une réponse exacerbée à la cocaïne.
