Toute cellule cancéreuse migrant d’une tumeur pour s’installer ailleurs dans le corps fera face à une attaque brutale d’un système immunitaire programmé pour rechercher et détruire les cellules anormales. Mais deux études récentes de Stanford Medicine montrent que les quelques personnes qui réussissent à s’infiltrer dans les ganglions lymphatiques voisins réalisent un coup d’État biologique époustouflant – convaincant le système de défense de l’organisme de les accepter comme faisant partie de ses propres tissus. Ce changement de marque judicieux donne aux cellules tumorales un laissez-passer pour métastaser facilement vers n’importe quel site du corps et aggraver considérablement les pronostics du cancer.
Les études, menées sur des souris de laboratoire, des cellules humaines et des échantillons de tissus humains de patients cancéreux, bouleversent l’idée que les ganglions lymphatiques – souvent le premier site de métastase – sont simplement des ports passifs en aval pour les cellules cancéreuses en circulation qui se sont détachées des tumeurs voisines.
« Ce n’est pas seulement la plomberie », a déclaré Edgar Engleman, MD, professeur de pathologie et de médecine à la Stanford School of Medicine, clarifiant la distinction douteuse des nœuds en tant que premiers agents de propagation du cancer. « C’est quelque chose de plus néfaste. Une fois dans les ganglions, les cellules cancéreuses reprogramment le système immunitaire non seulement pour arrêter l’attaque, mais pour aider directement les métastases. Ce concept change la donne dans notre compréhension de la propagation des tumeurs et de la manière dont nous pourrions intervenir dans ce processus. »
Engleman est l’auteur principal de l’un des articles, publié en ligne le 26 mai dans Cellule. Nathan Reticker-Flynn, PhD, professeur de médecine, est le premier auteur de la Cellule papier. Le deuxième article a été publié le 2 juin dans Méthodes naturelles. Weiruo Zhang, PhD, ingénieur de recherche, est le premier auteur de la Méthodes naturelles étude, et Sylvia Plevritis, PhD, professeur et chaire de science des données biomédicales, est l’auteur principal.
Un examen plus approfondi des ganglions lymphatiques
La recherche combine les travaux de l’équipe d’Engleman qui montre comment les cellules cancéreuses acquièrent la capacité de métastaser avec une nouvelle plate-forme d’imagerie développée dans le laboratoire Plevritis. La plate-forme analytique peut identifier avec précision les types de cellules individuelles, y compris les cellules saines par rapport aux cellules cancéreuses, dans des coupes transversales de tissus humains prélevés lors de chirurgies ou de biopsies contre le cancer.
Lorsque nous avons commencé ces études, nous voulions vraiment savoir s’il se passait quelque chose dans les ganglions pour faciliter les métastases. Y a-t-il des changements précoces qui suppriment la réponse du système immunitaire à l’échelle du corps ? Et ces changements dépendent-ils de l’organisation spatiale des types de cellules individuelles dans les nœuds ? »
Sylvia Plevritis, PhD, professeure et chaire de science des données biomédicales
Les ganglions lymphatiques sont de petites chambres, ou glandes, dans les aisselles, le cou, l’abdomen et l’aine qui sont remplies de cellules immunitaires. Ils font partie du système lymphatique, qui recueille l’excès de liquide qui s’accumule naturellement dans les tissus lorsque le sang circule. Les vaisseaux lymphatiques délivrent le liquide, appelé lymphe, aux nœuds, qui piègent les bactéries, les cellules anormales et autres détritus. La lymphe filtrée est ensuite renvoyée dans le système circulatoire via une veine située près du cœur. Les nœuds servent de quartier général de surveillance, de terrains d’entraînement et de centres de mobilisation pour les cellules immunitaires, qui surveillent le contenu de la lymphe et entrent en action au premier signe de danger pour attaquer des cancers ou des cellules infectées.
Curieusement, bien que les ganglions soient souvent l’un des premiers sites de métastases pour les tumeurs voisines, on ne sait pas exactement pourquoi. On croyait autrefois qu’ils pourraient servir de ports naturels en aval pour les cellules cancéreuses en circulation, qui accumulent ensuite progressivement des mutations supplémentaires qui augmentent encore leur capacité métastatique. Mais les dernières études suggèrent qu’une fois la métastase établie dans les nœuds, les nœuds jouent un rôle beaucoup plus actif en permettant aux cellules cancéreuses de métastaser vers d’autres organes.
Engleman et Reticker-Flynn se sont demandé quels changements une cellule cancéreuse doit subir pour se séparer de la tumeur d’origine et coloniser avec succès un ganglion lymphatique. Pour enquêter, ils ont commencé avec un cancer de la peau appelé mélanome qui, chez la souris, ne métastase pas souvent. Reticker-Flynn a implanté les cellules dans des souris de laboratoire et a observé quelles cellules cancéreuses, le cas échéant, ont réussi à atteindre les ganglions lymphatiques des animaux. Ces cellules cancéreuses ont été retirées des ganglions et transplantées dans un autre animal, et le processus a été répété. Au cours de neuf itérations, les cellules sont devenues de plus en plus habiles à métastaser – évoluant vers une version suralimentée d’elles-mêmes.
Les chercheurs ont ensuite comparé les cellules d’origine avec leurs descendants mobiles pour savoir comment les cellules ont échappé aux cellules immunitaires patrouilleuses appelées cellules tueuses naturelles ou cellules NK.
‘C’est sournois’
« Il s’avère que ce n’est pas facile pour les cellules cancéreuses de se rendre à un nœud », a déclaré Engleman. « Il y a une attaque intense du système immunitaire. Pour éviter cela, les cellules tumorales augmentent la production de molécules à leur surface qui disent aux cellules NK ‘Ne me tuez pas.’ C’est sournois. »
Une fois dans le nœud, les cellules cancéreuses passent de l’évitement à l’engagement actif du système immunitaire, ont découvert les chercheurs. En particulier, l’arrivée des cellules cancéreuses augmente le nombre d’un autre type de cellule immunitaire appelée cellule T régulatrice, ou Tregs (prononcé tee-regs), dans le nœud. Tout comme un moniteur d’école parcourant les couloirs pour interrompre les combats, les Tregs atténuent les réponses immunitaires inappropriées ou hyperactives dans le nœud, ce qui entraînerait une attaque contre les propres cellules et tissus du corps.
Alors que les chercheurs du laboratoire d’Engleman poursuivaient leurs recherches sur les types de protéines et de cellules dans les nœuds, Plevritis, Zhang et leurs collègues ont cartographié les quartiers cellulaires des nœuds dans des échantillons de tissus de patients atteints de cancers de la tête et du cou. S’appuyant sur une technologie existante qui fournit une image de cellules individuelles dans des échantillons de tissus, ils ont développé un outil d’apprentissage automatique appelé CELESTA qui étiquette chaque cellule avec son type de cellule. Imaginez un zoom avant sur une carte Google Earth qui ne montre initialement que les noms de villes pour générer une version améliorée qui jalonne l’emplacement des voitures individuelles, des maisons, des piscines et des barbecues. Les résultats de l’outil informatisé sont beaucoup plus informatifs et générés plus rapidement qu’on ne le pensait auparavant.
« L’étiquetage automatique des éléments dans les images permet aux ordinateurs de traiter plus facilement une image pour répondre à des questions plus spécifiques, comme si les barbecues sont plus courants dans les maisons avec piscine », a déclaré Plevritis. « Même pour un pathologiste expérimenté, ce type d’analyse prendrait des semaines ou des mois. Mais CELESTA peut fournir une réponse en quelques minutes. »
Parce que, comme les voisins humains, les cellules adjacentes sont susceptibles de parler fréquemment ou de partager des ressources, les emplacements relatifs des cellules font allusion à leurs relations. « La possibilité d’utiliser des méthodes d’imagerie et de calcul pour déduire une diaphonie entre les types de cellules en bonne santé et malades nous permet de mieux comprendre les propriétés biologiques de base des tissus humains », a déclaré Plevritis.
Campagne de désinformation
L’analyse par CELESTA des nœuds humains a confirmé ce qu’Engleman et Reticker-Flynn avaient trouvé dans leurs études sur la souris. Les cellules cancéreuses se faufilent jusqu’aux Tregs dans les nœuds et commencent une campagne de désinformation, affirmant leur innocuité par une série de clins d’œil biologiques, de messages chuchotés et de coups de coude. Les Tregs embobinés accordent un laissez-passer d’accès total aux cellules cancéreuses, les déplaçant d’un seul coup de la liste immunologique des personnes les plus recherchées au statut de VIP à l’échelle du corps.
« Les cellules immunitaires de tout le corps communiquent entre elles et les cellules cancéreuses profitent de cette conversation, qui commence dans les ganglions lymphatiques », a déclaré Engleman. « Essentiellement, les Tregs conditionnés circulent dans des tissus distants et les préparent à l’arrivée de leurs nouveaux » amis « , les cellules cancéreuses. C’est l’induction de ce que nous appelons la tolérance métastatique, et cela reflète la tolérance immunitaire naturelle. »
Bien que se greffer sur une voie de tolérance critique soit un moyen intelligent d’esquiver certaines thérapies anticancéreuses potentielles, la découverte des chercheurs indique de nouvelles cibles médicamenteuses qui pourraient empêcher la propagation du cancer.
« Nos études ont identifié des centaines de gènes que les cancers utilisent pour échapper au système immunitaire », a déclaré Engleman. « Ceux-ci représentent tous des cibles potentielles, et je m’attends à ce que de nombreux laboratoires étudient désormais de nouvelles façons d’intervenir dans le processus métastatique. Comme les virus, les cancers ont appris à tirer parti de ce que la nature leur a offert, et le fait que les tumeurs semblent universellement utiliser ce mécanisme fait de ce processus une cible attrayante pour les chercheurs sur le cancer. »
Des chercheurs de l’UC San Francisco et de l’Université de Tel-Aviv ont également contribué à l’étude.
