Des chercheurs du VIB, de la VUB et de la KU Leuven ont identifié un minuscule site de liaison, un « trou de serrure » moléculaire, dans le canal ionique TRPM3, un capteur crucial dans la signalisation de la douleur. TRPM3 est également lié à des troubles rares du développement neurologique et à l’épilepsie. Dans une étude récente publiée dans Communications naturellesles chercheurs ont découvert que même le moindre changement dans ce trou de serrure peut changer radicalement le comportement du canal, expliquant comment certaines mutations peuvent inverser les effets des médicaments.
Si vous avez l'image miroir de votre clé ou si vous apportez une très petite modification à la clé ou au trou de la serrure, la porte peut s'ouvrir ou se fermer soudainement. »
Professeur Thomas Voets, co-responsable de l'étude et chef de groupe au VIB et à la KU Leuven
L'étude est également le résultat d'une étroite collaboration entre le centre de Louvain et Janine Brunner de la VUB, qui comptait également Alexander Shkumatov et Stephan Schenck comme co-premiers auteurs.
La suractivation de TRPM3 est associée à des problèmes de développement neurologique et à l'épilepsie. Par conséquent, des stratégies thérapeutiques ont été étudiées pour inhiber ce canal, et l’une des stratégies les plus courantes utilise l’isosakuranétine, un flavonoïde d’origine végétale. Ils ont observé qu'il avait deux formes d'image miroir : S et R. Étonnamment, seule la forme R s'adapte à la poche et bloque le canal.
« Nous avons découvert que la forme active de l'isosakuranétine est R et non S », Bahar Bazeli, co-premier auteur de l'étude. « R est un puissant inhibiteur du canal, tandis que S est inefficace. »
Les chercheurs en ont découvert davantage. Une découverte frappante est que les mutations dérivées du patient dans cette poche peuvent modifier les réponses aux médicaments.
« Tout petit changement dans cette poche peut affecter la direction de l'effet ainsi que l'efficacité », explique Bazeli. « Vous pouvez transformer un antagoniste en agoniste et vice versa. Nous savons maintenant que les patients présentant ces mutations spécifiques ne devraient pas utiliser le médicament que tout le monde utilise. Cela ne fonctionnera pas pour eux et ne provoquerait que des effets secondaires sans bénéfice. »
En d’autres termes, R deviendrait inefficace ou déclencherait le canal au lieu de l’inhiber. Cette plasticité a des implications cliniques directes, car certaines variantes de TRPM3 liées à l'épilepsie se trouvent directement dans cette poche, ce qui explique l'échec de certains médicaments chez ces patients.
Une autre étude récente, publiée dans Rapports cellulaires Médecineaxé sur la manière dont TRPM3 contribue à l'un des troubles douloureux les plus graves, la névralgie du trijumeau.
La névralgie du trijumeau est causée par une blessure ou une compression du nerf trijumeau au niveau du visage. Les scientifiques ont découvert que les lésions nerveuses et l’inflammation augmentent l’activité de TRPM3, rendant les neurones de la douleur faciale hyperexcitables.
« La névralgie du trijumeau est l'un des pires syndromes douloureux. Les gens l'appellent la maladie suicidaire parce qu'elle est très douloureuse », note le professeur Thomas Voets. « Nous montrons que l'inhibition de TRPM3 fonctionne étonnamment bien dans les modèles animaux ».
Ces résultats ont été étayés par des données génétiques : certaines variantes du gène TRPM3 (qui rendent probablement le canal plus actif) sont significativement plus fréquentes chez les patients atteints de névralgie du trijumeau que dans la population générale. Ceci suggère une prédisposition génétique via TRPM3 et, lié à l’étude ci-dessus, montre pourquoi plusieurs patients sont résistants aux thérapies générales : les différentes variantes provoquent un trou de serrure différent pour le médicament, empêchant l’effet analgésique souhaité.
Ensemble, ces études mettent en évidence à quel point la découverte d’une clé principale pour TRPM3 pourrait être cruciale pour contrôler la douleur et améliorer la santé neurologique. En comprenant exactement comment les molécules s'adaptent à ce verrou, les développeurs de médicaments peuvent concevoir de meilleures « clés », plus puissantes et plus sélectives, pour traiter les affections liées à TRPM3. Les chercheurs conçoivent actuellement des bloqueurs de TRPM3 spécifiques aux mutants pour traduire ces résultats en thérapies personnalisées contre la douleur.
« Savoir exactement comment une molécule s'insère dans ce verrou aide beaucoup à développer des médicaments meilleurs et plus spécifiques. Nous travaillons actuellement sur des clés encore mieux adaptées », conclut Voets. « Ces études ouvrent la porte à une médecine personnalisée de la douleur, permettant aux médecins d'adapter les traitements en fonction du « trou de serrure » TRPM3 d'un patient.
À terme, débloquer ce trou de serrure moléculaire pourrait conduire à de nouvelles thérapies efficaces pour les syndromes de douleur chronique, les troubles du développement neurologique et l’épilepsie.
