Une nouvelle étude identifie la « division de la chaîne » de l'insuline pendant le transit sanguin comme un élément révolutionnaire dans la compréhension et le traitement du diabète et de la résistance à l'insuline.
Étude : Division de la chaîne de l'insuline : un mécanisme sous-jacent de la résistance à l'insuline ? Crédit d'image : Nastasiiaa/Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Santé et maladies métaboliques du NPJles chercheurs émettent l'hypothèse que la dégradation de l'insuline sécrétée de manière endogène (par opposition aux défauts de signalisation communément admis des récepteurs de l'insuline) est le mécanisme qui sous-tend la résistance à l'insuline chez l'homme. L'hypothèse postule que la « division de chaîne » médiée par les thiols, qui dépend du potentiel redox de l'environnement plasmatique, se produit lorsque l'insuline humaine (HI) est dégradée par des réactions redox à des concentrations typiques du plasma humain.
Ils étayent leur hypothèse de division des chaînes avec de nouvelles preuves provenant à la fois in vitro (plasma humain) et in vivo (rats infusés d'insuline humaine) et démontrent que la dégradation des chaînes A- et B-HI entraîne une diminution de la disponibilité de l'insuline au niveau des cellules cibles, contribuant ainsi directement à la résistance à l’insuline observée. L’étude souligne notamment que les taux de division de chaîne s’alignent sur les potentiels redox généralement présents dans le plasma humain, ce qui conforte la pertinence physiologique des résultats. Ces résultats remettent en question les visions du monde actuelles sur le mécanisme régissant la résistance à l’insuline et ouvrent une nouvelle voie de recherche pour de futures interventions pharmacologiques contre cette maladie.
Sommaire
Arrière-plan
La résistance à l'insuline est une maladie chronique et grave qui survient lorsque les cellules du corps ne répondent pas correctement à l'insuline endogène en circulation. Étant donné que l'insuline est l'hormone qui régit l'absorption du glucose, la résistance à l'insuline entraîne souvent une augmentation progressive de la glycémie, une augmentation substantielle du risque de prédiabète et de diabète de type 2 (DT2), contribuant à son tour à l'obésité, aux maladies cardiovasculaires (MCV), au syndrome métabolique et aux ovaires polykystiques. syndrome (SOPK).
De plus, la résistance à l’insuline (en particulier les pics de glycémie) oblige le pancréas à compenser par une production et une sécrétion accrues d’insuline. L’incapacité persistante des cellules à répondre à cette sécrétion accrue déclenche une boucle de rétroaction positive, contribuant finalement aux maladies ou à l’échec du pancréas. Ensemble, ces résultats mettent en évidence la nécessité d’une meilleure compréhension des mécanismes régissant la résistance à l’insuline, permettant des interventions pharmacologiques contre cette maladie dont on estime qu’elles touchent entre 15,5 % et 46,5 % de tous les adultes.
Malheureusement, malgré des décennies de recherche, la cascade d’événements conduisant aux phénotypes insulino-résistants reste mal comprise. Les visions du monde actuelles reconnaissent la nature multifactorielle de la résistance à l’insuline, mais supposent que les défauts des tissus/cellules cibles ou les insuffisances de signalisation des récepteurs de l’insuline régissent la résistance à l’insuline observée. De nouvelles preuves suggèrent que les états rédox plasmatiques, influencés par des facteurs tels que le régime alimentaire, le mode de vie et l'exercice, peuvent moduler les mécanismes de dégradation de l'insuline, ajoutant ainsi de la complexité à ce modèle.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs émettent l'hypothèse d'un nouveau mécanisme de résistance à l'insuline appelé « fractionnement de la chaîne ». L'hypothèse postule que la dégradation de l'insuline endogène au cours de son trajet du pancréas vers les cellules cibles, et non les défauts des cellules elles-mêmes, aboutit à des phénotypes insulino-résistants. Cette hypothèse souligne le rôle des potentiels redox dans l'environnement plasmatique dans le processus de division de la chaîne. Ils utilisent des expériences in vitro et in vivo pour démontrer le processus de division des chaînes d'insuline A et B et justifient leurs affirmations avec des données de la littérature.
Les données de l'étude ont été obtenues auprès de deux volontaires humains en bonne santé (expériences in vitro) et de rats mâles Sprague Dawley (~ 350 g ; in vivo). Les procédures expérimentales ont commencé par l'isolement de l'insuline humaine (HI) du plasma sanguin des participants humains. Le HI purifié a été traité avec un couple rédox de glutathion comprenant des formes réduites (GSH) et oxydées (GSSG), initiant la division de la chaîne dans la chaîne A du HI. Il a été constaté que des potentiels rédox plus faibles accélèrent la division de la chaîne, renforçant ainsi l'importance des conditions rédox dans la dégradation de l'insuline. La chaîne A résultante a été purifiée à l'aide d'une colonne de chromatographie liquide haute performance en phase inversée (RP-HPLC).
Pour les expériences in vivo, des rats à jeun pendant la nuit ont reçu une perfusion d'HI purifiée à raison de 2 nmol/kg/min, parallèlement à une surveillance constante (toutes les 10 minutes) et à des ajustements des débits de perfusion de glucose (GIR). Des échantillons de sang prélevés à 10, 20, 30, 60, 120 et 180 min ont été utilisés pour quantifier les concentrations d'insuline et de chaînes A/B libres.
Toutes les données expérimentales ont été acquises via des systèmes de chromatographie liquide-spectroscopie de masse (LC-MS) (système LC haute performance TLX-2 TurboFlow et système Acquity I-Class LC pour l'analyse de la stabilité du plasma et la quantification de la chaîne HI/B, respectivement). Les moindres carrés non linéaires réalisés dans GraphPad Prism 9.0.1 ont été utilisés pour les analyses statistiques des données obtenues.
Résultats de l'étude
L'étude démontre qu'une partie substantielle de l'IH subit une dégradation via la division des chaînes A et B pendant le transit du pancréas vers les cellules cibles. Bien que ce phénomène ait été prédit dans des recherches antérieures, son impact était supposé négligeable, contrairement aux conclusions de l'étude actuelle. Il a été constaté que le couple GSH/GSSG (rédox) joue un rôle important dans la dégradation de l'HI, des potentiels rédox plus faibles augmentant le taux de division de la chaîne HI.
Le panneau de gauche représente le gradient de concentration d’insuline à partir des données publiées18 chez des individus en bonne santé. Le panneau du milieu illustre comment une division accrue de la chaîne entraînera un gradient plus important selon notre hypothèse, conduisant à une sécrétion compensatoire d'insuline, à une hyperinsulinémie plasmatique et donc à une résistance à l'insuline, comme le montre le panneau de droite.
Notamment, les potentiels rédox GSH/GSSG requis pour la division de la chaîne correspondent aux niveaux endogènes normaux dans le plasma sanguin humain, ce qui conforte la validité physiologique de ces résultats. De plus, les états rédox plasmatiques influencés par des facteurs tels que le régime alimentaire et l’exercice peuvent moduler le taux de division de la chaîne de l’insuline, altérant potentiellement la sensibilité à l’insuline. L'hypothèse actuelle est en outre étayée par des expériences in vivo, dans lesquelles des rats infusés d'IH ont reflété des observations de plasma sanguin in vitro.
« Sur la base des niveaux plasmatiques de chaîne A dans l'étude avec pince et sur la cinétique de clairance de la chaîne A déterminée dans l'expérience PK distincte, nous estimons que le taux d'apparition de la chaîne A (c'est-à-dire le taux de division de la chaîne HI) dans la pince. L’étude correspond à 0,40 nmol/kg/min, soit environ 20 % du débit de perfusion de l’HI, démontrant clairement que la division de la chaîne est également un mécanisme de dégradation pertinent in vivo pour l’HI.
Conclusions
La présente étude fournit des preuves à l'appui d'un nouveau mécanisme de résistance à l'insuline, qui postule que la dégradation de l'insuline en transit (« division en chaîne ») est un déterminant sous-jacent des phénotypes insulino-résistants. Cette hypothèse alternative s’écarte des visions actuelles du monde sur la résistance à l’insuline, cette dernière supposant que des défauts dans les tissus ou cellules cibles empêchent l’absorption normale de l’insuline. En outre, les résultats suggèrent que des facteurs tels que le régime alimentaire, l’exercice et la manipulation de l’état redox peuvent influencer la dégradation de l’insuline, ouvrant ainsi la voie à des approches thérapeutiques intégratives. Ces résultats méritent des recherches plus approfondies et pourraient constituer la première étape d’une nouvelle classe d’interventions pharmacologiques contre la résistance à l’insuline humaine et ses comorbidités.
