Une forme génétiquement modifiée d'un virus de l'herpès simplex – recâblée pour l'empêcher de se réfugier dans le système nerveux et d'échapper à une réponse immunitaire – a surpassé un candidat vaccin de premier plan dans une nouvelle étude de l'Université de Cincinnati, de l'Université Northwestern et de l'Université du Nebraska-Lincoln.
Publié le 6 novembre dans le journal Vaccins naturels, l'étude a révélé que la vaccination des cobayes avec le virus vivant modifié augmentait significativement la production d'anticorps anti-virus. Lorsqu'ils sont confrontés à une souche virulente de virus de l'herpès simplex, les animaux vaccinés présentent moins de lésions génitales, moins de réplication virale et moins d'excrétion virale qui propage le plus facilement l'infection à d'autres.
Le virus modifié est en fait une forme de virus de l'herpès simplex de type 1, mieux connu pour causer des boutons de fièvre autour de la lèvre. Le fait qu'il ait démontré une protection croisée contre le HSV de type 2 – le type sexuellement transmissible généralement responsable de l'herpès génital – suggère qu'une édition spécifique au HSV-2 du vaccin pourrait s'avérer encore plus efficace, ont déclaré les chercheurs.
L'Organisation mondiale de la santé estime que plus de 500 millions de personnes sont atteintes du HSV-2, qui persiste toute une vie et se déclenche souvent en réponse au stress. En plus de provoquer des cloques, le HSV-2 augmente le risque d'infection par le VIH et peut contribuer à la maladie d'Alzheimer ou à d'autres formes de démence.
Malgré la prévalence des virus, plus de quatre décennies de recherche n'ont pas encore abouti à un vaccin approuvé pour le HSV-1 ou le HSV-2. Une partie de la difficulté: les alphaherpèsvirus, qui incluent le HSV, ont développé une manière particulièrement sophistiquée d'échapper aux réponses immunitaires visant à les détruire.
Après avoir infecté les tissus muqueux de la bouche ou des voies génito-urinaires, le HSV se fraye un chemin jusqu'aux extrémités des nerfs sensoriels qui transmettent des signaux responsables des sensations de douleur, de toucher et autres. À l'aide d'un interrupteur moléculaire spécialisé, le virus pénètre ensuite dans la cellule nerveuse, faisant du stop sur l'équivalent moléculaire d'un tramway qui le transporte le long d'une fibre nerveuse et dans le noyau d'un neurone sensoriel. Alors que l'infection des muqueuses est rapidement éliminée par la réponse immunitaire, les neurones infectés deviennent un sanctuaire du système immunitaire du corps, le HSV ne partant que lorsqu'il est agité par des augmentations de stéroïdes ou d'autres hormones à stress élevé chez l'hôte.
Gary Pickard et Patricia Sollars du Nebraska, aux côtés de Gregory Smith de Northwestern et Ekaterina Heldwein de l'Université Tufts, ont passé des années à étudier comment empêcher le HSV d'atteindre la sécurité du système nerveux. Heldwein a fait progresser ces efforts lorsqu'elle a caractérisé l'architecture d'une certaine protéine d'alphaherpèsvirus, pUL37, que l'équipe soupçonnait d'être partie intégrante du virus se déplaçant le long des fibres nerveuses. Des analyses informatiques basées sur cette architecture suggèrent que trois régions de la protéine pourraient s'avérer importantes pour le processus.
Smith a ensuite soigneusement extrait et remplacé cinq codons, les informations de codage fondamentales dans l'ADN, du génome viral de chaque région. Les chercheurs espéraient que ces mutations pourraient aider à empêcher le virus d'envahir le système nerveux.
Leurs espoirs ont été récompensés lorsque Pickard et Sollars ont injecté à des souris un virus modifié dans la région 2, ou R2, de la protéine. Plutôt que de pénétrer plus profondément dans le système nerveux, le virus était coincé à l'extrémité nerveuse. Mais l'équipe savait également que la modification du HSV pouvait avoir des conséquences inattendues.
Vous pouvez empêcher le virus de pénétrer dans le système nerveux. Ce n'est pas si difficile à faire en faisant des mutations largement débilitantes. Mais lorsque vous abattez tellement le virus qu'il ne se réplique pas bien, vous n'êtes pas récompensé par une réponse immunitaire robuste qui peut vous protéger contre de futures expositions. «
Gary Pickard, professeur de médecine vétérinaire et de sciences biomédicales au Nebraska
Les chercheurs ont donc été encouragés lorsque d'autres études ont montré que le virus muté R2 fonctionnait bien en tant que vaccin chez la souris. De plus, il a contourné certains problèmes tenaces qui ont surgi avec d'autres approches vaccinales. Certaines approches impliquaient de contester le système immunitaire avec seulement un sous-ensemble de composants HSV, ou antigènes, amenant le corps à les reconnaître mais potentiellement en manquer d'autres. Certains ont modifié le virus afin qu'il ne puisse se répliquer qu'une seule fois, empêchant la persistance à long terme dans le système nerveux mais réduisant également la propagation dans les tissus muqueux et, par extension, une forte réponse immunitaire.
«C'est donc la même histoire encore et encore: soit votre vaccin sous-unitaire ne présente pas assez d'antigènes, soit vous rendez le virus vivant tellement malade qu'il ne fonctionne pas vraiment bien pour générer une réponse immunitaire», a déclaré Pickard. «C'est pourquoi nous sommes si optimistes quant à notre plate-forme R2, car elle évite tous ces problèmes.»
David Bernstein, chercheur au Cincinnati Children's Hospital Medical Center qui évalue les candidats vaccins contre l'herpèsvirus dans le cadre d'un programme soutenu par les National Institutes of Health, a pris note du succès de l'équipe et a contacté Smith de Northwestern en 2018. Armé d'une forme de R2 modifiée de HSV-1, Bernstein a décidé de tester son efficacité contre l'infection HSV-2 chez les cobayes. Aussi prometteurs que leurs résultats antérieurs aient été, Pickard a admis qu'il n'était pas sûr qu'un vaccin contre le HSV-1 serait à la hauteur de la tâche de générer une immunité contre le HSV-2.
Mais un seul des douze cobayes inoculés au R2 a développé des lésions aiguës après avoir reçu une injection de HSV-2, contre cinq des 12 animaux recevant un autre candidat vaccin prometteur qui a récemment échoué à un essai clinique humain. Alors que ce dernier candidat vaccin n'a eu aucun effet perceptible sur le nombre de jours pendant lesquels les cobayes ont excrété le virus, le vaccin R2 de l'équipe a réduit la période d'excrétion de 29 jours à environ 13. Et contrairement aux cobayes sans vaccin ou à l'autre candidat, ceux-ci recevant le vaccin R2 n'a montré aucun signe de HSV-2 dans le groupe de cellules cérébrales qui le logent normalement. Les anticorps neutralisants, quant à eux, enregistrés environ trois fois plus élevés chez les cobayes inoculés au R2 que chez ceux inoculés avec l'autre candidat vaccin.
« Le fait que l'excrétion virale ait été tellement détruite avec le vaccin R2 est vraiment important, car c'est l'excrétion virale – même si elle ne provoque pas de lésions – qui peut ensuite transmettre le virus », a déclaré Pickard. «Si vous avez l'herpès génital, vous pouvez le transmettre à votre moitié, sans savoir que vous le faites. C'est très problématique. Donc, le fait que l'excrétion ait été tellement détruite est un très bon signe.
Avec une version HSV-1 du vaccin R2 présentant une protection croisée aussi prometteuse contre son homologue sexuellement transmissible, la liste des choses à faire des chercheurs comprend désormais la fabrication et le test d'un vaccin HSV-2 contre le virus HSV-2.
«Si vous fabriquez des anticorps contre les protéines de ce virus en particulier, il va de soi que cela fonctionnerait mieux que si vous fabriquiez un anticorps contre quelque chose de légèrement différent», a-t-il déclaré. « C'est donc notre attente. »
« Cela va avoir un grand impact ''
À l'époque où Bernstein et son programme NIH exprimaient leur intérêt pour la conception du vaccin R2, Pickard et Smith lancaient une startup, Thyreos LLC, visant à développer davantage et éventuellement à délivrer des licences pour la conception de leur vaccin R2.
À juste titre pour quelques chercheurs basés dans le Nebraska et l'Illinois, le duo travaille sur des vaccins pour le bétail – bovins et porcs, en particulier – qui luttent contre les alphaherpèsvirus qui leur sont propres. Chez les bovins, l'herpèsvirus bovin peut causer des maladies respiratoires, réduire l'appétit et même contribuer aux veaux avortés, ce qui représente des milliards de dollars de perte de revenus par an. Bien qu'il existe un vaccin à virus vivant modifié pour les bovins, il pénètre également dans le système nerveux bovin. Et cela, a dit Pickard, peut créer des problèmes chez le bétail aussi facilement que chez les humains.
«Ce qui se passe alors, c'est que lorsque ces vaches sont chargées dans un camion et expédiées vers un parc d'engraissement, c'est un environnement stressant», a-t-il déclaré. «Le virus caché dans le système immunitaire se réactive. Ils commencent à excréter le virus des excrétions dans leur nez, et ils peuvent ensuite transmettre ce virus à d'autres animaux dans ce parc d'engraissement, et le bétail peut contracter des maladies respiratoires.
« Donc, le fait que nos virus modifiés par R2 ne pénètrent pas dans le système nerveux n'est pas qu'une question académique. En fait, cela a une application réelle et pratique pour l'industrie bovine. »
Alors qu'ils se préparent à se lancer dans une nouvelle série d'études qui, espèrent-ils, montreront la supériorité de la conception R2 par rapport au vaccin actuel à l'échelle de l'industrie, Pickard et Smith lancent également un premier cycle de financement de démarrage pour l'entreprise.
Étant donné que l'équipe a initialement développé sa conception R2 dans l'alphaherpèsvirus qui infecte les porcs – le soi-disant virus de la pseudorage – Pickard a également exprimé sa confiance dans la promesse de la conception de protéger les porcs. À la fin des années 1990 et au début des années 2000, les États-Unis ont mené une campagne réussie pour éradiquer la pseudorage du pays, en grande partie par la vaccination. Comme pour les bovins, cependant, le vaccin peut pénétrer dans le système nerveux des porcs et s'est avéré moins efficace dans les pays moins vigilants face aux épidémies.
« Encore une fois, nous sommes assez convaincus que notre vaccin R2 contre le virus de la pseudorage sera plus efficace que ce qui existe déjà », a déclaré Pickard. «En termes de protection des porcs, cela aura un impact important à un moment donné.
«Ces agents pathogènes peuvent survivre au transport transpacifique dans les ingrédients des aliments pour animaux ou les produits alimentaires. Lorsque vous parlez à des personnes préoccupées par la biosécurité, elles disent que tout ce qui se passe ailleurs dans le monde en ce qui concerne ces virus peut éventuellement apparaître ici. C'est juste une question de temps. «
La source:
Université du Nebraska-Lincoln
