Une étude récente publiée dans Communication Nature identifie des variantes génétiques rares dans les familles atteintes de rosacée.
Étude: Le séquençage du génome entier identifie les variants génétiques associés à l’inflammation neurogène dans la rosacée. Crédit d’image : STEKO / Shutterstock.com
Sommaire
Qu’est-ce que la rosacée ?
La rosacée est une affection cutanée chronique qui se caractérise par un érythème, des bouffées vasomotrices, une télangiectasie, une hyperplasie, des pustules/papules ou une combinaison de ces symptômes. La prévalence de la rosacée a été estimée à 3,48 % dans la population chinoise.
Bien que la pathogenèse de la rosacée reste incertaine, il a été rapporté que des facteurs endogènes et environnementaux stimulent l’augmentation des réponses immunitaires anormales et la dérégulation neurovasculaire.
La génétique peut représenter un facteur endogène contribuant au développement de la rosacée, car les descendants nord-européens et celtiques, ainsi que les personnes à peau claire, sont plus touchés par cette affection cutanée, alors que les Asiatiques et les Afro-Américains sont moins touchés. Plusieurs variantes génétiques associées à la rosacée ont été identifiées dans des études d’association à l’échelle du génome.
Des études antérieures indiquent une association positive entre les antécédents familiaux et le risque de rosacée, suggérant ainsi un héritage familial. Les progrès récents dans le séquençage à haut débit, le séquençage du génome entier (WGS) et de l’exome entier (WES), en particulier les analyses familiales WES ou WGS, offrent une excellente plate-forme pour explorer les variantes génétiques rares et leur rôle dans le développement de la rosacée .
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs effectuent des analyses WES et WGS d’échantillons de familles de rosacée pour explorer des variantes génétiques rares. À cette fin, trois grandes familles atteintes de rosacée ont été identifiées pour l’analyse WGS en tant que cohorte de découverte de la population Han du Hunan, en Chine. De plus, 49 petites familles atteintes de rosacée du Hunan et des provinces adjacentes ont servi de cohorte de validation.
De ces échantillons, l’ADN génomique a été extrait et utilisé pour les analyses WGS et WES pour les échantillons de cohorte de découverte et de validation, respectivement. Les lectures étaient abandonnées si des séquences adaptatrices étaient présentes ou si des bases incertaines et des bases de mauvaise qualité constituaient respectivement plus de 10 % et 50 %. Les lectures ont été mappées sur un génome humain de référence.
Les variantes avec des fréquences d’allèles mineurs inférieures à 1 % ont été définies comme rares. De rares variantes délétères uniques ont été identifiées dans la répétition riche en leucine contenant 4 (LRRC4), SH3 et domaines PX 2A (SH3PXD2A), ainsi que la famille de porteurs de solutés 26 membre 8 (SLC26A8) gènes dans les familles un, deux et trois, respectivement.
Résultats de l’étude
Les acides aminés correspondant à ces sites étaient hautement conservés d’une espèce à l’autre. Plusieurs variants rares ont également été identifiés dans des échantillons de cohorte de validation. Des variantes supplémentaires qui n’ont pas été identifiées dans la cohorte de découverte ont été détectées dans SH3PXD2A et SLC26A8 gènes dans des échantillons de deux familles de la cohorte de validation.
LRRC4 les variants n’ont pas été détectés dans les échantillons de la cohorte de validation. Quoi qu’il en soit, des sites d’épissage et des variants faux-sens ont été détectés dans de nombreux LRR gènes familiaux. Les gènes variants ont été classés selon leur fonction biologique dans les processus neurologiques afin d’identifier les variants potentiels impliqués dans l’inflammation neurogène.
Au total, 28 gènes avec des variantes rares ont été identifiés dans 33 familles, dont plusieurs étaient dans la protocadhérine alpha 5 (PCDHA5) dans trois familles indépendantes. Les analyses de la voie et de l’ontologie des gènes (GO) de l’Encyclopédie des gènes et des génomes de Kyoto (KEGG) ont révélé le regroupement de gènes variants dans la fonction synaptique neurale, la dépression et la déphosphorylation de la peptidyl-tyrosine, impliquant ainsi un lien avec la fonction neurale.
Ces observations ont conduit les chercheurs à évaluer l’impact des mutations de gènes variants sur le développement de la rosacée. À cette fin, un séquençage d’ARN unicellulaire (scRNA-seq) a été réalisé, qui a montré des niveaux d’expression élevés de LRRC4, SH3PXD2Aet SLC26A8 gènes dans les cellules neurales. Par la suite, les chercheurs ont surexprimé des mutants de ces gènes avec des variantes de gènes correspondantes dans des cellules neurales et ont analysé l’expression de différents neuropeptides. Une expression significativement plus élevée de multiples neuropeptides vasoactifs a été observée dans les cellules neurales mutantes.
Un modèle de souris avec une mutation L385P, qui est l’équivalent humain de L386P, dans le Lrrc4 gène a également été généré. La cathélicidine LL37 a été administrée deux fois par jour pendant deux jours à des souris de type sauvage et mutantes pour créer des modèles murins de type rosacée.
Douze heures après le traitement au LL37, les souris de type sauvage présentaient des caractéristiques proéminentes de type rosacée, tandis que les souris mutantes présentaient des caractéristiques nettement pires. L’ARN a ensuite été extrait des ganglions de la racine dorsale (DRG) chez des souris de type sauvage et mutantes, ce qui a conduit à l’identification de 37 gènes exprimés de manière différentielle.
Le peptide intestinal vasoactif (VIP) était le gène le plus régulé positivement. L’immunomarquage a confirmé que l’expression de VIP augmentait de manière significative dans les DRG mutants après l’administration de LL37 par rapport aux souris de type sauvage. De plus, le blocage de la signalisation VIP avec un peptide antagoniste du récepteur VIP a conduit à des améliorations de la dermatite de type rosacée chez les souris mutantes.
conclusion
Les chercheurs ont identifié LRRC4, SLC26A8et SH3PXD2A, dont chacun avait une variante génétique rare distincte, en tant que gènes potentiels responsables de la sensibilité à la rosacée. Les analyses des voies ont mis en évidence le rôle fonctionnel de ces gènes dans la fonction synaptique, l’adhésion des cellules neurales, l’interaction ligand-récepteur neuroactif et la dépression, ce qui est cohérent avec les découvertes antérieures selon lesquelles l’ensemble de gènes impliqués dans la transmission chimique des synapses était régulé positivement dans les lésions de la rosacée.
Pris ensemble, les résultats de l’étude ont révélé la base génétique et l’hétérogénéité de l’hérédité familiale et de l’inflammation neurogène de la rosacée.
