Dans une étude récente publiée dans La natureles chercheurs ont recueilli des preuves empiriques que les pandémies passées dues à des agents pathogènes infectieux ont façonné la sensibilité actuelle des humains aux maladies, telles que les maladies auto-immunes.
Sommaire
Arrière plan
La pandémie de peste, communément appelée peste noire, a été causée par une espèce de bactérie, Yersinia pestis, qui a anéanti 30 à 50% de la population afro-eurasienne pour devenir le plus grand événement de mortalité de l’histoire humaine. Ces taux de mortalité sans précédent indiquaient que les variantes alléliques des gènes immunitaires qui provoquaient une réponse immunitaire contre Y. pestis l’infection peut avoir subi une forte sélection pendant cette période. Lors de toutes les pandémies de peste qui ont suivi en Europe, les taux de mortalité ont considérablement diminué, probablement en raison de l’évolution des agents pathogènes, de l’évolution des pratiques culturelles ou de l’adaptation génétique des humains à Y. pestis.
Sans exposition récente à la peste, les Européens vivant la peste noire semblent représenter une population immunologiquement naïve avec peu ou pas d’adaptation à Y. pestis. Pourtant, jusqu’à présent, les cibles immunitaires de Y. pestis la sélection imposée pendant la peste noire est restée insaisissable. La plupart des preuves d’une association entre les allèles à risque liés aux maladies auto-immunes et l’adaptation aux maladies infectieuses passées restent indirectes car les agents étiologiques à l’origine de cette sélection restent cachés.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont creusé d’anciennes données génomiques d’individus décédés un peu avant, pendant ou après la pandémie de peste noire à Londres et au Danemark pour caractériser leurs variations génétiques. La conception d’échantillonnage unique de l’étude a aidé les chercheurs à différencier les signatures génétiques en raison de Y. pestis d’autres processus sélectifs, y compris d’autres maladies infectieuses telles que la tuberculose. De plus, cela a minimisé la mesure dans laquelle d’autres événements historiques, tels que la famine, auraient pu affecter l’inférence de la sélection positive.
L’équipe a visité trois cimetières de Londres pour collecter des échantillons d’acide désoxyribonucléique (ADN) d’individus décédés avant, pendant et après la peste noire. À Londres, ils ont également recueilli des échantillons de toutes les victimes de la peste noire décédées entre 1348 et 1349 et enterrées à East Smithfield. Le radiocarbone, la stratigraphie et les données historiques ont vérifié comment ces personnes sont mortes. Les sépultures de Londres étaient plus précisément datées et mieux contrôlées géographiquement que celles du Danemark. Ensuite, l’équipe a échantillonné des Danois de cinq localités à travers le pays. Ils ont regroupé ces personnes en celles qui vivaient avant et après la peste noire. De cette manière, les chercheurs se sont assurés d’identifier uniquement des haplotypes mitogénomiques européens.
Les chercheurs ont examiné 516 échantillons, dont 318 provenaient de Londres et 198 du Danemark. Ils ont détecté l’ADN humain à l’aide d’un test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) modifié pour le gène de l’oncogène de la myélocytomatose cellulaire (c-myc). En outre, ils ont identifié 360 locus nucléaires avec un ADN endogène adéquat pour l’enrichissement et le séquençage en aval.
Les chercheurs se sont assurés que la désamination et d’autres dommages anciens à l’ADN ne se manifestaient pas par de faux appels de génotype. Ils ont donc coupé quatre paires de bases (pb) au début et à la fin de chaque lecture de séquençage. L’ensemble de données final de l’étude comprenait 33 110 variantes bialléliques, avec une couverture moyenne de 4,6 × lectures par site et par individu. Ils ont filtré les appels de génotype manquants sur plus de 50 % des sites cibles. Ensuite, l’équipe a calculé la fréquence des allèles mineurs (MAF) par population. Enfin, ils n’ont retenu que les sites avec un MAF moyen supérieur à 5% en moyenne à Londres et au Danemark.
En outre, les chercheurs ont recherché dans les gènes immunitaires et les locus d’étude d’association à l’échelle du génome (GWAS) des variants alléliques qui présentaient des changements de fréquence inattendus entre les échantillons pré- et post-peste noire afin d’identifier les variants génétiques pour lesquels le degré de différenciation (FST) était plus que prévu par coïncidence.
Tout d’abord, l’équipe a identifié 245 variantes communes avec un MAF supérieur à 10 %. Ces variantes alléliques étaient également très différenciées, comme l’indique leur FST, qui était > 95e centile. Les chercheurs ont défini FST en utilisant des sites neutres lors de la comparaison d’échantillons pré- et post-peste noire de Londres. Ensuite, ils ont estimé que les allèles conférant une sensibilité accrue ou une protection contre Y. pestis, devrait augmenter ou diminuer en fréquence chez les personnes décédées pendant la peste noire et échantillonnées après la peste noire, respectivement. Il a réduit la liste des loci de gènes prétendument sélectionnés de 245 à 35. Enfin, ils ont cherché à savoir si ces loci étaient aussi hautement différenciés et dans la même direction que leurs homologues londoniens.
De plus, l’équipe a cherché à savoir si les quatre locus candidats identifiés dans l’étude ou des gènes proches d’eux étaient impliqués dans la réponse transcriptionnelle à Y. pestis. Ils ont donc incubé les macrophages de 33 échantillons avec des Y. pestis. Ensuite, ils ont utilisé le séquençage de l’acide ribonucléique (ARN) pour comparer les profils d’expression génique de ceux-ci avec ceux des échantillons témoins.
Résultats de l’étude
Données fonctionnelles de in vitro les expériences d’infection ont confirmé que les candidats les plus forts pour la sélection positive étaient directement impliqués dans la réponse immunitaire à Y. pestis. Les chercheurs ont identifié quatre locus génétiques fortement différenciés avant et après l’épidémie de peste noire à Londres. Ils ont donc calculé le ou les coefficients de sélection pour chacune de ces variantes à l’aide d’un cadre de modèle de Markov caché (HMM). La même chose a été reproduite dans la cohorte danoise en tant que candidats les plus forts de la sélection. En raison de la petite taille de l’échantillon, la puissance de réplication était limitée. Ainsi, certains des 245 locus hautement différenciés de Londres ont également probablement été touchés par la sélection naturelle, bien qu’ils n’aient pas survécu aux critères de filtrage conservateurs. De futures études disséquant le rôle évolutif joué par ces variants dans la réponse immunitaire à Y. pestis devraient utiliser des tailles d’échantillons accrues associées à des données fonctionnelles supplémentaires.
Sept gènes à moins de 100 kilobases de quatre locus candidats ont montré une réponse transcriptionnelle à Y. pestis dans les macrophages, à l’exception du gène de la leucyl et cystéinyl aminopeptidase (LNPEP). Invivorécepteur Toll-like 4 (TLR4) détecté Y. pestis en reconnaissant sa membrane de lipopolysaccharides (LPS). Pour éviter cette détection, la bactérie désacétyle le LPS de surface, réduisant ainsi l’affinité de liaison pour le TLR4. La molécule adaptatrice du récepteur de type Toll 2 (TICAM2) a aidé le TLR4 lié au LPS à se déplacer dans les endosomes et à activer les réponses de l’interféron de type I (IFN). Il est donc possible qu’une expression accrue de TICAM2 ait conféré une protection contre Y. pestis.
Les chercheurs ont noté que le réticulum endoplasmique aminopeptidase 2 (ERAP2) locus avait deux haplotypes (A et B). Dans les macrophages, la diminution de l’expression d’ERAP2 chez les individus portant l’allèle délétère rs2248374 G de l’haplotype B a été couplée à une expression plus élevée de l’isoforme abrégée. Les sujets avec l’haplotype avantageux étaient plus efficaces pour résister Y. pestis-mort cellulaire induite que les sujets avec l’haplotype létal. Par exemple, les niveaux d’IL-1β, une cytokine pro-inflammatoire clé associée à la mort cellulaire pyroptotique, étaient trois fois plus faibles chez les individus homozygotes pour le génotype bénéfique ERAP2 par rapport aux individus homozygotes pour le génotype prétendument mortel. Cependant, les conclusions n’ont pas pu être confirmées dans in vitro expériences.
conclusion
L’étude actuelle a utilisé des données génomiques anciennes et des analyses fonctionnelles pour recueillir des preuves empiriques que Y. pestis l’infection a façonné la diversité génétique autour de certains locus immunitaires. Quatre locus très différenciés avant et après le Y. pestis-la peste noire induite est apparue comme les meilleurs candidats à la sélection. L’ERAP2 a montré les preuves les plus convaincantes pour la sélection, avec un coefficient de sélection de 0,4.
Cette découverte suggère que les individus homozygotes pour l’allèle bénéfique avaient environ 40% plus de chances de survivre à la peste noire que ceux homozygotes pour l’allèle létal. Peut-être que la protéine ERAP2 a augmenté la présentation de Y. pestis-des antigènes spécifiques aux lymphocytes T CD8+, stimulant une réponse immunitaire protectrice.
ERAP2 était transcriptionnellement sensible à plusieurs agents pathogènes, soutenant son rôle clé dans la régulation de la réponse immunitaire. Ainsi, la sélection imposée par Y. pestis sur ERAP2 a affecté la réponse immunitaire à d’autres agents pathogènes et traits de la maladie. Par exemple, l’allèle sélectivement bénéfique ERAP2 est un facteur de risque connu pour la maladie de Crohn, et sa variation allélique a été associée à d’autres maladies infectieuses.
De même, des études ont montré l’association d’un autre locus, rs11571319, proche de la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA4), avec un risque accru de polyarthrite rhumatoïde et de lupus érythémateux disséminé. En effet, conserver le ou les allèles prétendument bénéfiques de certains gènes immunitaires pendant la peste noire a conféré un risque accru de maladie auto-immune dans les populations actuelles.
