La protéine ABO plasmatique est un facteur de risque causal du COVID-19 sévère

Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) est l'agent causal de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Le SRAS-CoV-2 est originaire de Wuhan, dans la province du Hubei, en Chine, à la fin de 2019 et s'est propagé à plus de 200 pays à l'origine de la pandémie actuelle qui a entraîné la crise sanitaire mondiale la plus importante depuis cent ans.

Alors que de nombreuses personnes infectées ne présentent que des symptômes bénins, les personnes souffrant de comorbidités telles que les maladies cardiovasculaires ou le diabète et les personnes âgées sont plus susceptibles d'avoir un COVID-19 sévère et ont besoin de soins hospitaliers.

Les variations génétiques chez les patients peuvent expliquer pourquoi certaines personnes sont sujettes à des issues sévères du COVID-19, tandis que d'autres se rétablissent rapidement de symptômes bénins. Cela montre clairement qu'une meilleure compréhension du rôle des variantes génétiques est essentielle pour améliorer nos connaissances sur la pathogenèse du COVID-19.

Cependant, le rôle joué par la génétique dans les résultats du COVID-19 est mal compris. Malgré les efforts de recherche intensifs des scientifiques du monde entier, les gènes et les voies qui conduisent la maladie ne sont toujours pas clairs.

Aperçu de l'étude. Le diagramme résume les ensembles de données génomiques et le pipeline analytique de l'étude. Tout d'abord, des ensembles de données -omiques accessibles au public ont été obtenus, qui ont ensuite été traités à l'aide de méthodes de génomique intégrative (IG) (colocalisation bayésienne et randomisation mendélienne basée sur un résumé) pour identifier les gènes candidats potentiels pour les phénotypes COVID-19. Enfin, en utilisant une approche de colocalisation bayésienne et de randomisation mendélienne, nous avons exploré l'association causale entre les niveaux de protéines plasmatiques du gène candidat le plus prometteur et le COVID-19.

Études explorant les gènes associés à la sensibilité au COVID-19

Une étude récente d'association à l'échelle du génome a montré un locus de sensibilité, y compris 3p21.31 et 9q34.2, pour COVID-19 sévère conduisant à une insuffisance respiratoire. Cependant, ces loci comprenaient plusieurs gènes et les gènes spécifiques associés au COVID-19 n'ont pas été explorés dans l'étude.

Récemment, des chercheurs de l'Université de la Colombie-Britannique, de l'Université de Sydney, de l'Université de Groningen, des laboratoires de recherche Merck, de l'Université Laval, à Québec et de l'École de médecine Icahn de Mount Sinai, NY, ont utilisé une approche de génomique intégrative pour trouver les gènes responsables de COVID-19 et sa gravité. Leurs travaux sont publiés sur le serveur de pré-impression, medRxiv. *

L'équipe a utilisé la colocalisation bayésienne (COLOC) et la randomisation mendélienne basée sur un résumé pour combiner des locus de caractères quantitatifs d'expression génique (eQTL) des études pulmonaires eQTL (n = 1038) et eQTLGen (n = 31784) en utilisant les données publiées du génome COVID-19 étude d'association à l'échelle de la COVID-19 Host Genetics Initiative.

Les chercheurs ont également utilisé COLOC pour intégrer les locus de caractères quantitatifs des protéines plasmatiques (pQTL) de l'étude INTERVAL (n = 3301) avec des locus liés au COVID-19. Enfin, ils ont déterminé les associations causales entre le COVID-19 et les protéines plasmatiques à l'aide d'une randomisation mendélienne à plusieurs variables à 2 échantillons.

Expression génique dans les tissus sanguins et pulmonaires liée au COVID-19

L'équipe a découvert que l'expression de 31 gènes dans le sang et de 20 gènes dans les poumons était associée au COVID-19. Parmi ces gènes, seuls 3 – LZTFL1, SLC6A20 et ABO – étaient auparavant liés au COVID-19 dans le GWAS.

Les loci nouvellement trouvés comprenaient des gènes impliqués dans les voies de l'interféron – IL10RB, IFNAR2 et OAS1. Plus important encore, le plasma ABO, une protéine associée au groupe sanguin humain, s'est avéré avoir une relation significative avec le COVID-19 dans l'analyse RM. Une augmentation des taux plasmatiques était associée à un risque accru de COVID-19 ainsi qu'à un risque de COVID-19 sévère.

«Bien que la région du chromosome 3p21 ait été précédemment associée à un COVID-19 sévère, ce locus comprend six gènes, ce qui rend difficile l'identification du gène précis responsable de l'association avec le COVID-19.»

En utilisant une approche multi-omique, l'équipe a identifié de nombreux gènes candidats qui pourraient être impliqués dans la pathogenèse du COVID-19. Leur étude a révélé des liens étroits entre la génomique du COVID-19 et l'expression des gènes dans les tissus sanguins et pulmonaires, et leur approche a identifié des gènes spécifiques des loci COVID-19 impliqués dans des études précédentes, et a également trouvé de nouveaux gènes associés à un risque grave de COVID-19.

Selon l'équipe, leur étude a identifié plusieurs gènes associés au COVID-19 qui peuvent être hiérarchisés par les scientifiques pour de futurs travaux de recherche. Ils affirment également qu'il s'agit de la première étude démontrant une association causale entre la protéine ABO plasmatique et le risque sévère de COVID-19.

«Surtout, notre analyse suggère que la protéine ABO est un facteur de risque causal de sensibilité sévère au COVID-19 et au COVID-19.»

Limites de l'étude

Cette étude a plusieurs limites. L'analyse du groupe de recherche était limitée par le nombre de variantes génétiques qui se chevauchaient entre les ensembles de données qu'ils utilisaient et la méta-analyse COVID-19 HG, ce qui signifie qu'ils n'ont peut-être pas testé certains gènes importants.

Les données sur les gènes pulmonaires et sanguins utilisées dans l'étude montrent le profil transcriptomique et protéomique dans des conditions normales. Pourtant, ces associations peuvent changer au cours d'une infection virale réelle ou d'une inflammation aiguë.

De plus, l'équipe n'a pas pu reproduire les résultats de leur étude dans un ensemble de données indépendant car les données COVID-19 GWAS n'étaient pas disponibles à l'époque. Les associations identifiées pour la première fois par leurs analyses doivent donc être considérées avec prudence.

*Avis important

medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.