Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) est apparu en Chine fin décembre 2019 et s’est rapidement propagé dans le monde entier pour finalement provoquer la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) en cours. Plus de deux ans plus tard, la physiopathologie du COVID-19 reste mal comprise.
Une nouvelle étude publiée sur le serveur de prépublication bioRxiv* décrit une facette de l’interaction virus-hôte en termes de son impact sur le métabolisme des lipides de l’hôte.
Étude: La protéine de pointe du SRAS-Cov-2 altère le métabolisme des lipides et augmente la sensibilité à la lipotoxicité : implication pour un rôle de Nrf2. Crédit d’image : Skif_Nomad / Shutterstock.com
Sommaire
Introduction
Le SRAS-CoV-2 est principalement connu pour ses antigènes glycoprotéiques de pointe qui interviennent dans l’attachement et l’entrée des cellules hôtes ; cependant, ce virus produit également de multiples altérations des voies métaboliques des cellules hôtes. Ainsi, les personnes atteintes de diabète, de syndrome métabolique, d’hypercholestérolémie, d’obésité et d’hypertension courent un risque plus élevé de résultats graves de COVID-19 par rapport aux autres.
Certaines preuves indiquent que le COVID-19 est associé à des complications cardiovasculaires telles que des lésions myocardiques et une insuffisance cardiaque, qui pourraient être exacerbées en présence d’obésité. Les auteurs de la présente étude ont précédemment signalé une réduction des lipoprotéines totales et composantes chez les patients COVID-19 qui, à leur tour, étaient associées à une maladie grave et à des issues fatales.
Les lipides sont essentiels au cycle de vie viral de certains virus, et des radeaux lipidiques ont été impliqués dans la réplication des virus du SRAS. Ainsi, l’étude actuelle décrit les effets de la protéine de pointe virale sur la synthèse, le renouvellement et le catabolisme des lipides de l’hôte.
Résultats de l’étude
Contrairement aux témoins, la protéine de pointe était associée à un métabolisme lipidique altéré et à des processus autophagiques dans la cellule hôte. En conséquence, les cellules hôtes étaient plus facilement affectées par la lipotoxicité, qui était probablement due aux voies déclenchées par l’activation de la ferroptose médiée par le facteur 2 lié au facteur nucléaire érythroïde 2 (Nrf2).
Dans les lignées cellulaires exprimant la protéine de pointe, il y avait une plus grande accumulation de lipides par rapport aux cellules témoins, en particulier sur la membrane cellulaire. En étroite association avec ce changement, qui signale une altération du métabolisme des lipides, un certain nombre d’enzymes et de protéines associées aux lipides ont été régulées à la hausse. Simultanément, d’autres marqueurs de l’autophagie et de la ferroptose présentaient également des niveaux d’expression altérés.
La protéine de pointe a provoqué un dépôt de lipides dans les cellules hôtes. (A) Génération de lignée cellulaire stable de protéine Spike. L’expression de la protéine Spike a été vérifiée à l’aide d’un anticorps anti-His tag dans les cellules Spike. (B) La quantification de la coloration Oil Red O dans les cellules factices, pcDNA et Spike avec mesure d’une absorbance à 492 nm. (CE) Images histologiques montrant la coloration Oil Red O des gouttelettes lipidiques dans les cellules factices (C), pcDNA (D) et Spike (E). Les composants nucléaires ont été contre-colorés par l’hématoxyline.
L’impression générale est que la protéine de pointe a affecté négativement ces processus au sein de la cellule hôte. De plus, avec une surcharge d’acide palmitique (PA) due à un traitement anormal des lipides dans la cellule, l’apoptose a été induite, indiquant ainsi les effets toxiques des lipides. Bien que cet effet ait été observé dans toutes les lignées cellulaires où cet acide gras s’est accumulé, le niveau de gravité a été accru dans les cellules porteuses de pointes.
Les effets d’une telle surcharge dépendaient à la fois de la durée d’exposition et du niveau d’AP dans la cellule. Ces cellules ont également provoqué des changements dans l’expression de certains gènes en réponse à la lipotoxicité de l’accumulation de PA, dans les cellules exprimant les pics mais pas dans les témoins. Dans cette situation, les niveaux de SRB1, ATG7, PTGS2, rapport LC3 I/II et Fth1 étaient significativement plus élevés par rapport aux témoins.
Dans l’obésité, les cellules du muscle cardiaque présentent une autophagie altérée accompagnée d’une ferroptose médiée par Nrf2, cette dernière étant la clé des changements de transcription observés dans la ferroptose. Le traitement avec l’inhibiteur de Nrf2 trigonelline (TRG), l’inhibiteur de ferroptose ferrostatine et l’inhibiteur de PI3K Wortmannin a réduit les effets toxiques de l’accumulation de lipides dans les cellules qui s’est produite en réponse à l’augmentation de PA qui a été renforcée en présence de la protéine de pointe .
Des résultats similaires ont été obtenus en réponse au même processus au sein d’une lignée cellulaire qui simulait la lignée cellulaire de cardiomyocytes. Ces observations indiquent le rôle de la protéine de pointe dans la toxicité exagérée causée par l’accumulation de PA.
Conséquences
Les résultats de l’étude démontrent que la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 joue un rôle direct dans l’exacerbation de la toxicité de l’accumulation de lipides dans la cellule en raison de la perturbation de nombreuses voies lipidiques en réponse à l’infection virale. Cela donne un aperçu des raisons pour lesquelles les patients obèses courent un plus grand risque de COVID-19 sévère par rapport à ceux qui ont un poids corporel normal.
Les inhibiteurs de Nrf2, PI3K et de la ferroptose se sont avérés réduire cet effet toxique, qui a été observé sous la forme d’une nécrose induite par les pointes. Fait intéressant, un alcaloïde appelé TRG, qui se trouve à des niveaux élevés dans le café, est également un inhibiteur efficace de la lipotoxicité. Cela représente « une stratégie préventive potentielle et réalisable pour atténuer les pathologies cardiométaboliques associées au COVID-19 associées à l’obésité.”
PI3K est la clé de l’autophagie des cellules infectées pendant l’endocytose et fait partie des voies des récepteurs du facteur de croissance qui entraînent la phosphorylation des protéines virales après l’infection par le SRAS-CoV-2. Par conséquent, PI3K est une cible appropriée pour les médicaments qui contrent ou préviennent le COVID-19.
La protéine de pointe virale peut perturber l’expression de plusieurs PI3K dans les cellules hôtes, altérant ainsi la réponse défensive normale au SRAS-CoV-2. Ceci peut être réalisé en régulant à la hausse la formation d’autophagosomes tout en réduisant la fusion des autophagosomes avec les lysosomes. Les autophagosomes s’accumulent ensuite dans la cellule, produisant une lipotoxicité.
Puisque Wortmannin montre la capacité de s’opposer à cette lipotoxicité exagérée, cet agent, ainsi que d’autres inhibiteurs de PI3K, pourrait être utile dans le traitement des patients COVID-19 présentant des taux élevés de lipides sériques.
Nrf2 est un régulateur de plus d’un millier de gènes qui participent à un éventail de voies métaboliques et homéostatiques, telles que la détoxification, la dégradation des protéines, la défense antioxydante, ainsi que le métabolisme du fer et des lipides. Cette large capacité fonctionnelle de Nrf2 s’étend à la fois à la capacité d’adaptation du muscle cardiaque et améliore les phénomènes cardiaques inadaptés lorsque la survenue normale de l’autophagie myocardique est inhibée, comme dans le diabète chronique de type 1 et l’obésité. Il en résulte un dysfonctionnement de la musculature cardiaque et un remodelage anormal.
L’augmentation de l’expression de Nrf2 en réponse à l’expression de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 a été médiée par l’accumulation de PA et la nécrose résultante a été supprimée par un inhibiteur de Nrf2. Des recherches supplémentaires seront nécessaires pour élucider les mécanismes sous-jacents exacts de la dérégulation du métabolisme des lipides et déterminer comment la signalisation Nrf2 altérée fait que les cellules cardiaques hôtes chez les patients obèses COVID-19 subissent une ferroptose induite par la lipotoxicité.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
