Des scientifiques de l'hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont identifié un lien entre une protéine du SARS-CoV-2 et l'apparition du syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants (MIS-C). Le MIS-C est un trouble pédiatrique caractérisé par une inflammation généralisée dans tout le corps. Les nouvelles découvertes décrivent un cas de mimétisme moléculaire, où une section d'une protéine du SARS-CoV-2 ressemble étroitement à la protéine humaine SNX8, déroutant le système immunitaire et déclenchant une inflammation. Les résultats ont été publiés aujourd'hui dans Nature.
Les chercheurs ont découvert qu’une région de la protéine de la nucléocapside (N) du SARS-CoV-2 partage une séquence élevée et des similitudes immunogènes avec la protéine SNX8, une protéine principalement exprimée dans les cellules immunitaires. Par conséquent, le système immunitaire humain qui réagit à la protéine N confond la protéine SNX8 avec un envahisseur et déclenche une réponse inflammatoire. Comprendre ce mécanisme de mimétisme, les éléments du système immunitaire impliqués et la raison pour laquelle il se produit chez un sous-ensemble d’enfants pourrait aider les médecins à mieux traiter le MIS-C.
Avant l’étude, les cliniciens avaient observé que le MIS-C se manifestait généralement après une infection par le SRAS-CoV-2 (COVID), mais on ne savait pas si l’apparition était liée à l’infection par le SRAS-CoV-2.
Le MIS-C a été reconnu comme un problème en aval de l'infection par le SRAS-CoV-2 chez les enfants depuis le début de la pandémie, et il est très similaire à d'autres affections inflammatoires post-virales qui ont échappé à la compréhension en termes d'étiologie pendant un certain nombre d'années.
Paul Thomas, Ph. D., co-auteur principal, Département des interactions hôte-microbe de St. Jude
En réfléchissant à l'impact clinique, la co-auteure principale Adrienne Randolph, MD, MSc, du Boston Children's Hospital, a noté : « Chaque fois que la COVID atteignait un pic dans une région, environ 30 jours plus tard, il y avait un pic d'enfants présentant ce qui ressemblait à un choc septique dans notre réseau de soins intensifs, sauf qu'ils étaient négatifs pour tous les types d'infection. Si nous n'étions pas intervenus et ne les avions pas soutenus, ils auraient pu mourir. »
Il s'agit de la première étude à identifier le mimétisme moléculaire comme l'un des mécanismes immunologiques à l'origine du développement du MIS-C. « La compréhension de ce mécanisme pourrait contribuer à améliorer le diagnostic et le traitement », a ajouté Thomas.
Mimétisme moléculaire reliant les infections au SARS-CoV-2 et le MIS-C
Convaincus d’un lien possible entre les protéines du SARS-CoV-2 et le syndrome, les chercheurs ont utilisé des échantillons de patients atteints de MIS-C pour identifier les autoantigènes (protéines auto-reconnues par le système immunitaire qui déclenchent une réponse auto-immune) associés à la maladie. Ils ont trouvé des autoantigènes candidats dérivés des protéines SNX8, ERFL et KDELR1. SNX8 joue un rôle dans la régulation de la voie antivirale associée à la pathogenèse du MIS-C, ce qui en fait le principal suspect.
Les scientifiques ont identifié une partie du SNX8 structurellement similaire à la N du SARS-CoV-2 qui stimule une réponse auto-immune dans les cas de MIS-C. Cette découverte fournit la preuve du mimétisme moléculaire comme mécanisme contribuant au MIS-C et relie l'infection par le SARS-CoV-2 à l'apparition du MIS-C.
« Le principal point à retenir est que notre étude relie désormais directement la maladie aux composants du virus SARS-CoV-2 », a déclaré le co-premier auteur et chercheur postdoctoral Robert Mettelman, PhD, du département des interactions hôte-microbe de St. Jude.
Faisant écho à ce sentiment, Joseph DeRisi, PhD, co-auteur principal de l'étude, de l'Université de Californie à San Francisco, a déclaré : « Nous avons identifié la preuve irréfutable de ce qui a rendu ces enfants si malades. Cette découverte ouvre la voie à la compréhension des raisons pour lesquelles tant de ces événements auto-immuns post-infectieux et horriblement inflammatoires se produisent. »
Bien que cette recherche marque une avancée significative dans la compréhension du MIS-C, ses implications vont au-delà de la maladie spécifique. « Il existe d'autres maladies similaires au MIS-C », a ajouté Mettelman. « Le mécanisme immunitaire que nous décrivons peut être exploré dans d'autres contextes auto-immuns et inflammatoires où l'on pense qu'une infection virale déclenche l'apparition de la maladie. »
Ces résultats laissent entrevoir un avenir prometteur pour l'amélioration du diagnostic et du traitement du MIS-C. « Nous essayons de comprendre la relation entre ces réponses et le développement complet de la maladie », a déclaré Thomas. « Nous cherchons à voir s'il existe un cadre diagnostique dans lequel nous pourrions utiliser ces résultats pour prédire qui va développer cette maladie et si des interventions précoces peuvent être mises en œuvre. »
