Une équipe internationale de chercheurs de l'Université de Zurich, de l'hôpital universitaire de Zurich, de Heidelberg et de Glasgow a identifié une nouvelle fonction pour la protéine de régulation de la mort cellulaire MCL1: elle est essentielle pour protéger l'intestin contre le développement du cancer – indépendamment de l'inflammation d'origine bactérienne. Ces résultats ont des implications pour l'utilisation des inhibiteurs de MCL1, actuellement testés pour le traitement du cancer.
Le carcinome colorectal (CRC), la forme la plus courante de cancer intestinal, est la deuxième cause de décès par cancer dans le monde. Alors que certains patients ont une prédisposition génétique à la maladie, la majorité des cas sont sporadiques et largement influencés par le «style de vie occidental», qui comprend de plus en plus l'obésité, une mauvaise alimentation et l'inactivité physique.
Une étude récemment publiée apporte désormais un éclairage nouveau sur le développement de cette maladie: grâce à l'utilisation de souris génétiquement modifiées, une équipe internationale de chercheurs a pu démontrer que la protéine MCL1 est essentielle au maintien de l'homéostasie intestinale et donc à la protection contre la formation d'un cancer intestinal. Le projet de recherche a été dirigé par Achim Weber, professeur à l'Institut de recherche sur le cancer moléculaire de l'Université de Zurich et à l'Institut de pathologie et de pathologie moléculaire de l'hôpital universitaire de Zurich, en collaboration avec des chercheurs du Centre allemand de recherche sur le cancer à Heidelberg et l'Institut Beatson de Glasgow, en Écosse.
La protéine MCL1 protège l'intestin contre le cancer
Pour leur étude, les chercheurs ont modifié la constitution génétique des souris afin que les cellules intestinales des animaux ne produisent plus la protéine MCL1. Cette protéine empêche normalement la mort des cellules et maintient ainsi le bon équilibre des cellules mourantes et nouvelles dans la muqueuse intestinale. La perte de MCL1 a entraîné des dommages irréparables à l'intestin et la formation ultérieure de tumeurs intestinales. Des changements similaires peuvent également être observés dans l'intestin des humains souffrant d'une inflammation intestinale chronique, qui présentent également un risque élevé de développer un cancer intestinal.
Les tumeurs se développent également sans inflammation bactérienne
L'inflammation intestinale chronique due au microbiote a longtemps été considérée comme essentielle au développement du cancer intestinal. « Ce qui est remarquable, cependant, c'est que la perte de MCL1 peut conduire au cancer intestinal même sans inflammation due aux bactéries », explique Weber. Cela a été démontré par des expériences dans lesquelles des souris sans la protéine MCL1 étaient maintenues dans un environnement exempt de germes. «Cela signifie que la perte de certains gènes est apparemment suffisante pour provoquer un cancer intestinal – même en l'absence d'inflammation. Cette découverte révolutionnaire améliore considérablement notre compréhension des premières étapes critiques associées au développement du cancer intestinal », explique Weber.
Traiter le cancer avec des inhibiteurs de MCL1, c'est comme marcher sur une corde raide
Cette étude révèle également un deuxième résultat surprenant: dans certains types de tumeurs – y compris le carcinome colorectal – il y a trop de MCL1, plutôt que trop peu. Les chercheurs supposent que ces tumeurs accélèrent la production de MCL1 pour obtenir un avantage pour la survie et leur permettre de mieux résister aux méthodes de traitement conventionnelles. En conséquence, un certain nombre de nouvelles thérapies sont actuellement à l'essai pour interférer avec et réduire la fonction MCL1.
Cependant, les résultats de l'étude montrent que non seulement la surexpression, mais aussi la perte de MCL1 peuvent être préjudiciables. Il est possible que la perte de la fonction MCL1 – même seulement temporairement – puisse déclencher une perturbation de la muqueuse intestinale et des étapes initiales du développement tumoral.
La régulation de cette protéine est comme marcher sur une corde raide. Notre étude recommande donc un élément de prudence en ce qui concerne l'utilisation de l'inhibition de MCL1 dans le traitement du cancer. «
Marc Healy, premier auteur de l'étude
La source:
Référence de la revue:
Healy, M.E., et al. (2020) MCL1 est requis pour le maintien de l'homéostasie intestinale et la prévention de la cancérogenèse chez la souris. Gastroentérologie. doi.org/10.1053/j.gastro.2020.03.017.
