La fibrose kystique, l'une des maladies génétiques les plus courantes en Suisse, provoque de graves troubles respiratoires et digestifs. Malgré des avancées thérapeutiques considérables, cette maladie réduit encore l'espérance de vie, notamment en raison d'infections respiratoires potentiellement mortelles.
Des scientifiques de l'Université de Genève (UNIGE) ont découvert la raison de ce grand nombre d'infections pulmonaires: une protéine, Vav3, favorise ces infections en créant une « station d'accueil bactérienne » à la surface des voies respiratoires.
L'inhibition de cette protéine pourrait empêcher les bactéries de s'arrimer à la surface des voies respiratoires et de provoquer des infections récurrentes. Ces résultats, à lire dans la revue Rapports de cellule, ouvrent la voie à des perspectives thérapeutiques intéressantes pour limiter les complications respiratoires chez les personnes atteintes de mucoviscidose.
La fibrose kystique, qui touche plus de 700 000 personnes dans le monde, est l'une des maladies génétiques les plus courantes en Suisse. Il provient de mutations du gène responsable d'une protéine qui participe à la sécrétion de mucus, ce qui le rend anormalement épais.
L'altération de ce gène unique entraîne de graves problèmes respiratoires et digestifs et limite à la fois la qualité de vie et l'espérance de vie des personnes touchées. Dans les poumons par exemple, le mucus hyperviscus stagne et obstrue les voies respiratoires.
Infections récurrentes
L'accumulation de mucus n'obstrue pas seulement les voies respiratoires, elle favorise également les infections pulmonaires persistantes. Malgré des avancées thérapeutiques majeures, ces infections pulmonaires restent fréquentes et graves. Ils sont principalement dus à une bactérie connue pour sa résistance aux antibiotiques, Pseudomonas aeruginosa.
Bien qu'il soit connu que la viscosité du mucus joue un rôle dans le piégeage des bactéries, la raison pour laquelle elles s'ancrent si facilement aux voies respiratoires était inconnue.. «
Marc Chanson, professeur, Département de physiologie cellulaire et métabolisme, Faculté de médecine, Université de Genève
« L'ancrage de Pseudomonas aeruginosa aux cellules des voies respiratoires est le point de départ de ces infections souvent fatales. La compréhension de ce processus pourrait aider à prévenir leur apparition. »
Une station d'accueil bactérienne
Les chercheurs de l'UNIGE ont comparé les cellules des voies respiratoires de personnes malades avec des cellules saines. « L'ensemble du projet a commencé lorsque nous avons découvert que la protéine Vav3, qui n'avait jusqu'à présent pas été impliquée dans cette maladie, était surexprimée dans les cellules malades », s'enthousiasme Mehdi Badaoui, chercheur dans l'équipe du professeur Marc Chanson et premier auteur. de ce travail.
Après de nombreuses analyses in vitro, les scientifiques ont découvert le rôle clé de cette protéine: elle dirige la construction d'une véritable station d'accueil bactérienne. Concrètement, Vav3 force deux autres protéines, la fibronectine et l'intégrine b1, à s'y associer à la surface cellulaire et à créer un complexe qui favorise les infections à Pseudomonas aeruginosa.
«C'est la première fois qu'un mécanisme créant un microenvironnement favorable pour une bactérie avant même qu'elle n'arrive a été observé», explique Marc Chanson. « Cela pourrait expliquer le nombre élevé d'infections pulmonaires chroniques chez les personnes atteintes de fibrose kystique. »
Inhiber Vav3 pour limiter les infections respiratoires
Comment s'appuyer sur ce mécanisme pour développer des options thérapeutiques? En inhibant Vav3 dans les cellules malades, les scientifiques ont réussi à empêcher l'expression des deux autres protéines qui composent la station d'accueil. « Et, en effet, l'absence de cette structure limite l'adhésion de Pseudomonas aeruginosa », ajoute Mehdi Badaoui.
Bien que le lien exact entre la protéine Vav3 et le défaut génétique qui cause la fibrose kystique reste à déterminer, cette découverte est une cible thérapeutique prometteuse pour limiter les complications respiratoires.
La source:
Référence de la revue:
Badaoui, M., et al. (2020) Vav3 médie l'adhésion de Pseudomonas aeruginosa à l'épithélium des voies aériennes de la fibrose kystique. Rapports de cellule. doi.org/10.1016/j.celrep.2020.107842.
