Un chimiste et kinésiologue est monté dans un bus, mais ce n'est pas la mise en place d'une blague. Au lieu de cela, le kinésiologue et auteur principal Ned Debold et le chimiste Dhandapani Venkataraman, « DV », ont commencé à parler de leur trajet en bus vers l'Université du Massachusetts Amherst et ont découvert leur intérêt mutuel dans la façon dont l'énergie est convertie d'une forme à une autre – pour Debold, dans les muscles tissus et pour DV, dans les cellules solaires.
Debold a expliqué au chimiste comment les chercheurs cherchaient une autre source d'énergie pour remplacer celle habituelle du corps, une molécule appelée adénosine triphosphate (ATP). Une telle source pourrait contrôler l'activité musculaire et pourrait conduire à de nouveaux traitements apaisants des spasmes musculaires dans la paralysie cérébrale, par exemple, ou activer ou améliorer la fonction musculaire squelettique dans la SEP, la SLA et l'insuffisance cardiaque chronique.
Tous sont très débilitants parce que le corps n'a aucun moyen de les réparer, explique la physiologiste musculaire Debold. Il n'a pas de bons mécanismes pour contrôler – inhiber ou augmenter – la fonction de la myosine, le moteur moléculaire qui entraîne le mouvement.
Comme le note DV, l'approche habituelle pour rechercher un nouveau composé consiste à tester systématiquement chacun parmi des millions jusqu'à ce que l'un d'entre eux semble mériter un suivi – l'approche classique «aiguille dans une botte de foin». Il dit: «À un moment donné, j'ai suggéré à Ned: 'Pourquoi ne construisons-nous pas l'aiguille à la place?' Cela nous a lancé sur ce projet intéressant qui a rassemblé des gens qui, autrement, ne travailleraient jamais ensemble. «
Les deux ont rapidement vu qu'ils auraient besoin de quelqu'un pour modéliser les interactions entre les molécules que DV fabriquait et les molécules de myosine que Debold utilisait pour les tester. Ils ont invité le chimiste en informatique Jianhan Chen.
Nous avons fait de la modélisation informatique car expérimentalement, il est difficile de savoir comment la myosine pourrait utiliser les molécules que DV synthétisait. Nous pouvons utiliser la simulation informatique pour fournir une image détaillée au niveau moléculaire pour comprendre pourquoi ces composés peuvent avoir certains effets. Cela peut fournir un aperçu non seulement de la façon dont la myosine interagit avec l'ensemble actuel de composés, mais également de la feuille de route que DV peut utiliser pour concevoir de nouveaux composés qui sont encore plus efficaces pour modifier la fonction de la myosine. «
Jianhan Chen, chimiste en informatique, UMass Amherst
Ce mois-ci, les chercheurs rapportent dans le Journal biophysique qu'ils ont fabriqué une série de composés synthétiques pour servir de sources d'énergie alternatives à la myosine, une protéine musculaire, et que la myosine peut utiliser cette nouvelle source d'énergie pour générer de la force et de la vitesse. Mike Woodward du laboratoire Debold est le premier auteur de leur article et Xiaorong Liu du laboratoire Chen a effectué la simulation informatique.
En utilisant différents isomères – des molécules avec des atomes dans des arrangements différents – ils ont pu « moduler efficacement, et même inhiber, l'activité de la myosine », suggérant que le changement de l'isomère peut offrir une approche simple mais puissante pour contrôler la fonction motrice moléculaire. Avec trois isomères du nouveau substitut ATP, ils montrent que la capacité de génération de force et de mouvement de la myosine peut être considérablement modifiée. « En corrélant nos résultats expérimentaux avec le calcul, nous montrons que chaque isomère exerce un contrôle intrinsèque en affectant des étapes distinctes du cycle mécano-chimique de la myosine. »
DV se souvient: « Mon laboratoire n'avait jamais fabriqué de tels types de composés auparavant, nous avons dû apprendre une nouvelle chimie; mon élève Eric Ostrander a travaillé sur la synthèse. » La nouvelle chimie consiste à coller trois groupes phosphate sur une molécule photosensible, l'azobenzène, ce qui fait de ce que les chercheurs appellent maintenant l'azobenzène triphosphate, ajoute-t-il.
La prochaine étape pour le trio sera de cartographier le processus à différents points du cycle biochimique de la myosine, dit Debold. « Dans le domaine de la recherche musculaire, nous ne comprenons toujours pas complètement comment la myosine convertit le gain d'énergie de la nourriture que nous mangeons en travail mécanique. C'est une question qui est au cœur de comprendre comment les muscles se contractent. En alimentant la myosine avec des sources d'énergie alternatives soigneusement conçues , nous pouvons comprendre comment fonctionne ce moteur moléculaire complexe. Et en cours de route, nous allons probablement révéler de nouvelles cibles et approches pour lutter contre une multitude de maladies musculaires. «
La source:
Université du Massachusetts Amherst
Référence de la revue:
Woodward, M., et al. (2020) Les isomères de position d'un substrat non nucléosidique affectent différemment la fonction de la myosine. Journal biophysique. doi.org/10.1016/j.bpj.2020.06.024.
