Les neurones sont l’unité anatomique et fonctionnelle du système nerveux, régulant à la fois les fonctions vitales et les fonctions supérieures. Parmi les très rares cellules de l’organisme qui ne se régénèrent pas, ces cellules doivent rester saines malgré les nombreuses menaces à leur intégrité, tout en continuant à fonctionner normalement. Un nouvel article de recherche dans la revue Rapports EMBO décrit comment les dommages à l’ADN peuvent affecter la santé et la fonction neuronales.
Étude : Mécanismes de la neurotoxicité médiée par les dommages à l’ADN dans les maladies neurodégénératives. Crédit d’image : Festa/Shutterstock
Sommaire
Introduction
Les neurones ont des mécanismes très efficaces pour résister aux modifications du code génétique de base, appelées voies de réponse aux dommages de l’ADN (DDR). Ils souffrent le plus si des mutations de perte de fonction se produisent dans ces voies, en raison des nombreuses tâches qu’ils effectuent qui consomment de grandes quantités d’énergie en plus de nécessiter une précision transcriptionnelle.
Si ces voies ne se déclenchent pas lorsque cela est nécessaire, des réarrangements génomiques délétères, une dérégulation des voies transcriptionnelles et l’accumulation de loci génomiques endommagés entraînent une toxicité cumulative pour les neurones. Finalement, ceux-ci entraînent une apoptose cellulaire, une sénescence ou une division cellulaire non régulée, des marques de vieillissement et une détérioration.
La maladie neurodégénérative est le résultat de neurones non viables, qui à leur tour provoquent une perte de mémoire, une déficience motrice et une perte d’autonomie à long terme. Les affections associées à la neurodégénérescence sont au 3e rang des causes de décès aux États-Unis et au 5e rang mondial.
Des recherches récentes suggèrent que le vaste éventail de voies DDR joue un rôle important dans la prévention des dommages à l’ADN génomique dus à la fois aux blessures externes et aux processus toxiques dans le corps lui-même. Chaque voie répond à un type spécifique de blessure, en utilisant sa propre cascade d’enzymes et de protéines de réparation pour détecter d’abord la lésion, puis réparer ou exciser le locus blessé via l’activité nucléase avant de finalement construire un nouvel ADN pour combler le vide avec le l’aide d’une enzyme polymérase. Les extrémités coupées du brin d’ADN sont ensuite scellées ensemble à l’aide d’une enzyme ligase.
Sources de dommages à l’ADN dans le cerveau Les activités transcriptionnelles peuvent entraîner des complexes de clivage de la topoisomérase, qui conduisent à l’induction de SSB ou de DSB selon la topoisomérase en question. De plus, l’activité métabolique des mitochondries génère des ROS, qui peuvent cicatriser les bases d’ADN avec des modifications oxydatives. Bien que moins fréquente dans le cerveau adulte, la division cellulaire est également une source de dommages à l’ADN. La prolifération augmente le risque de collision entre la fourche de réplication et le complexe de transcription, induisant ainsi des DSB. Dans le cerveau en développement, il s’agit d’un risque particulier pour les PNJ, qui hébergent des translocations accrues dans les gènes longs (où ces collisions sont les plus susceptibles de se produire) importants pour la fonction neuronale. Les tâches exigeantes sur le plan cognitif recrutent des ensembles neuronaux spécifiques dont la plasticité dépend fortement de la transcription précoce immédiate des gènes. Par conséquent, les neurones génèrent des DSB médiés par la topoisomérase II en réponse à l’apprentissage et à la mémoire. Enfin, les protéines responsables de diverses maladies neurodégénératives jouent également un rôle dans la détection et la réparation des dommages à l’ADN. (Créé avec BioRender.com).
Pauses à un seul brin
La plupart des lésions de l’ADN génomique sont médiées par des espèces réactives de l’oxygène (ROS), qui provoquent des cassures simple brin (SSB). Cette voie se produit principalement dans le système nerveux en raison du besoin élevé de respiration mitochondriale au sein de ce système, représentant un cinquième de l’absorption totale d’oxygène par le corps. Le métabolisme mitochondrial peut donner lieu à une activité métabolique.
Des mécanismes directs et indirects existent pour les SSB induites par les ROS. Avec ce dernier, le brin est cassé suite à la nécessité de réparer une modification toxique de l’ADN, comme la très courante 8-oxo-7,8-dihydroguanine (8oxoG) qui perturbe les processus transcriptionnels des gènes et peut induire des mutations si elle est mal réparée. , accélérant le vieillissement cérébral et les maladies. Cela fait partie d’une catégorie de modifications appelées modifications de base non volumineuses, réparées par réparation par excision de base (BER), y compris l’excision, et la réparation SSB à patch court ou long (sp- ou lp-SSBR, respectivement).
Les dommages à l’ADN induits par les ultraviolets se présentent sous la forme de lésions volumineuses qui déforment stériquement l’hélice d’ADN. Cela initie la détection et la réparation par excision de nucléotide (NER) par l’une des deux voies. Une troisième méthode de SSB directe consiste en une activation avortée de la topoisomérase I (TOP1), conduisant à la formation de complexes de clivage de l’ADN TOP1 (Top1cc).
En présence de dommages oxydatifs à l’ADN, Top1cc ne parvient pas à se résoudre, ce qui signifie qu’il s’agit d’une forme particulièrement toxique de lésion neuronale. Une maladie génétique appelée ataxie spinocérébelleuse avec neuropathie axonale (SCAN1) est due à l’absence de l’enzyme de réparation SSB qui résout cette blessure.
Ruptures à double brin
Les cassures double brin (DSB) sont susceptibles d’être plus toxiques bien que moins courantes que les SSB, bien qu’elles jouent un rôle physiologique dans, par exemple, la génération du vaste spectre de diversité des récepteurs et des anticorps des lymphocytes T, ainsi que dans la recombinaison méiotique. Dans les cellules à réplication active, les DSB sont plus courants, probablement parce que la fourche de réplication entre en collision avec le complexe transcriptionnel.
Cependant, la plupart des DSB se produisent en raison de processus de transcription résultant de complexes de clivage de topoisomérase. Les DSB peuvent survenir en raison de complexes de clivage de la topoisomérase II (TOP2) destinés à soulager la torsion et à exposer certains gènes à la transcription en raison du déficit de l’enzyme Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase 2 (TDP2) qui devrait résoudre immédiatement ces complexes.
La réparation des DSB se produit via la jonction d’extrémités homologues (NHEJ) et la recombinaison homologue (HR). La deuxième méthode utilise des chromatides soeurs comme matrice pour la synthèse de l’ADN pour réparer la brèche, et est donc sans erreur mais ne peut se produire que dans les cellules en réplication ou après la phase S. La principale voie de réparation des DSB est donc NHEJ pour la plupart des cellules post-mitotiques. Le recuit simple brin (SSA) est une voie alternative, mais comme le NHEJ, il est sujet aux erreurs contrairement au HR.
Les pauses fonctionnelles peuvent entraîner un dysfonctionnement plus tard
Les cassures de l’ADN peuvent avoir un rôle physiologique dans l’activité neuronale, mais lorsqu’elles surviennent dans les séquences régulatrices des neurones, elles pourraient induire des mutations et des translocations, provoquant des perturbations des voies transcriptionnelles qui affectent la signalisation synaptique. Plusieurs technologies de cartographie de réparation de l’ADN sont en cours de développement ou déjà utilisées et confirment cette hypothèse. La poly(ADP-ribose) polymérase 1 (PARP1) et l’Ataxia telangectasia muted (ATM) sont deux capteurs majeurs des SSB et des DSB.
Maladies neurologiques dues aux syndromes de réparation de l’ADN
On sait maintenant que de nombreuses maladies neurologiques sont dues à des troubles héréditaires des lésions de l’ADN, provoquant des séquelles liées à l’âge ou au développement neurologique. Il s’agit notamment des mutations de la protéine SSBR qui entraînent une perte de fonction et se manifestent uniquement sous forme de troubles neurodégénératifs, notamment l’ataxie avec apraxie oculomotrice de types 1 et 4 (AOA1, AOA4).
Les SSB peuvent également former des DSB, qui, dans les neurones, ne peuvent pas être réparés par HR. Un SSBR défectueux peut déclencher une neurotoxicité via plusieurs mécanismes. D’une part, sans la protéine de réparation XRCC1, PARP1 devient hyperactif, provoquant l’accumulation de poly(ADP-ribose). Cela épuise à son tour le NAD + / ATP dans la cellule et provoque la mort cellulaire via la voie Parthanatos.
Plusieurs mécanismes de neurotoxicité induite par PARP1 ont été élucidés, notamment la dérégulation de la réparation de l’ADN, la suppression de la transcription et l’accumulation de SSB sur les sites amplificateurs qui régulent l’activité neuronale.
Les mutations DSBR peuvent également provoquer des syndromes neurologiques tels que l’ataxie-télangiectasie dus à des mutations de l’ATM kinase. Des mutations multiples peuvent entraîner un seuil inférieur d’instabilité génomique neuronale entraînant des déficits de la structure et de la fonction neurologiques, contrairement aux mutations dans les seuls gènes ATM. Cela pourrait être dû au fait que les cellules cérébelleuses de Purkinje ont des étendues ouvertes de chromatine qui sont sensibles aux aberrations dans les mécanismes de réparation des cassures de l’ADN de certains types, provoquant une expression déficiente des gènes des cellules de Purkinje et l’atrophie et l’ataxie cérébelleuses caractéristiques.
Maladie neurodégénérative et dommages à l’ADN
Les dommages oxydatifs sont observés dans le vieillissement et dans le tissu cérébral des patients atteints de neurodégénérescence, comme dans la maladie de Parkinson (MP) ou la maladie d’Alzheimer (MA). Ceci est lié à l’augmentation de 8oxoG avec l’âge, qui est atténuée par l’histone désacétylase HDAC1. Des variations d’un seul nucléotide (SNV) peuvent survenir en raison de niveaux élevés de 8oxoG, qui perturbent la transcription des gènes à plusieurs niveaux.
Cela comprend la suppression de la liaison du facteur de transcription, le BER aberrant et la méthylation des promoteurs de gènes. L’accumulation de SNV qui en résulte pourrait entraîner une diversité génomique dans les neurones post-mitotiques, entraînant un dysfonctionnement neuronal dans les conditions ci-dessus. Dans la maladie de Huntington (HD), l’expansion caractéristique du CAG en fonction de l’âge entraîne des changements toxiques dans le corps strié, en raison de la détection de bases oxydées ou incompatibles dans les répétitions par des protéines de réparation de l’ADN qui déclenchent alors une réparation inutile. Les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) dans les gènes de maintenance de l’ADN peuvent abaisser l’âge d’apparition de la MH, affectant ainsi sa gravité.
Il est important de noter que dans toutes ces conditions, les SSB et les DSB se trouvent à des niveaux élevés et accompagnent des marqueurs importants tels que les troubles cognitifs, au cours de la maladie. Cela suggère que les ruptures de brins d’ADN peuvent contribuer à la progression de la maladie. De nombreux gènes qui sont des biomarqueurs de maladies neurodégénératives causées par une génération anormale de protéines sont impliqués dans les voies DDR.
Ces découvertes et d’autres similaires « ont fermement établi les cassures de l’ADN comme mécanisme de la maladie neurodégénérative.” En outre, une enquête à l’échelle du génome sur les cassures de l’ADN dans les neurones post-mitotiques montre que la localisation de ces cassures dans les régions régulatrices qui affectent la signalisation synaptique et la fonction neuronale est un contributeur majeur à leurs effets toxiques sur le système nerveux. Autrement dit, malgré leur pertinence fonctionnelle, de telles ruptures peuvent, si elles sont mal réparées, provoquer une translocation génomique via des translocations et des mutations erronées.
Neuroinflammation
La neuroinflammation est une autre caractéristique clé des maladies neurodégénératives et est un médiateur majeur de la neurotoxicité. De nombreux gènes à risque de MA affectent en fait la fonction microgliale, et ce sont des macrophages résidents du cerveau, associés à la neuroinflammation. La sénescence est peut-être un moteur de cette inflammation et de la neurodégénérescence, et des signaux similaires peuvent émaner de neurones présentant des dommages à l’ADN.
De tels signaux peuvent provenir de diverses sources, y compris l’activation de la signalisation inflammatoire par la sénescence et les dommages à l’ADN (via les voies DDR), et la signalisation de l’interféron de type I en raison des fragments d’ADN cytosoliques détectés par le capteur d’acide nucléique GMP-AMP cyclique (cGAMP ) synthase (cGAS) qui active le stimulateur des gènes IFN (STING). Cela déclenche de multiples cascades d’inflammation.
L’ADN cytosolique active également le TLR9 (récepteur Toll-like 9) ou l’inflammasome NLRP3, qui conduisent tous à la neuroinflammation.
« Il est clair que les dommages à l’ADN peuvent provoquer un dysfonctionnement des neurones de manière générale par le biais de deux mécanismes distincts. Premièrement, la localisation de la lésion a un impact significatif sur les mécanismes transcriptionnels nécessaires au fonctionnement normal des cellules. Deuxièmement, les voies de signalisation en aval de la détection des lésions, qu’elles soient par DDR ou par détection d’acide nucléique cytosolique, peuvent déclencher une signalisation apoptotique ou inflammatoire qui conduit à la neurotoxicité.”
