Si une sécrétion dans les alvéoles pulmonaires n’est pas éliminée régulièrement, des difficultés respiratoires peuvent se développer. Dans une étude publiée dans Science Immunology, une équipe dirigée par Alexander Mildner et Achim Leutz vient d’expliquer le rôle central du facteur de transcription C/EBPb dans ce processus.
L’échange de gaz entre l’air que nous respirons et notre sang se fait via les alvéoles – de minuscules sacs aériens dans nos poumons. Pour que ce processus se déroule sans heurts, les cellules épithéliales des alvéoles produisent une substance appelée « surfactant » qui recouvre les alvéoles comme un film. Ce complexe est constitué principalement de phospholipides et de protéines et sert à réduire la tension superficielle des alvéoles. Il agit également comme un filtre, piégeant de manière fiable les bactéries et les virus qui pénètrent dans les poumons lorsque nous inhalons.
Le surfactant est sécrété en continu, car la substance utilisée est constamment décomposée et éliminée par les macrophages alvéolaires (AM) – des cellules piégeuses sur les alvéoles. Ce processus maintient le juste équilibre entre la synthèse et l’élimination des surfactants, un état connu sous le nom d’homéostasie. « Mais si cela tourne mal, de plus en plus de sécrétions s’accumulent dans les poumons, ce qui altère la respiration et augmente le risque d’infections pulmonaires », explique le professeur Alexander Mildner, ancien boursier Heisenberg au Max Delbrück Center et maintenant chef de groupe à l’Université de Turku. Mildner est le dernier auteur de l’étude et fait des recherches sur les macrophages depuis 20 ans. « Nous voulions savoir ce qui empêche ces phagocytes pulmonaires de fonctionner correctement », explique-t-il. Une suraccumulation de surfactant peut entraîner une protéinose alvéolaire pulmonaire (PAP) – une maladie jusqu’ici incurable qui, dans les cas graves, nécessite un rinçage régulier des poumons des patients.
Le rôle crucial de C/EBPb
L’étude a été déclenchée par la découverte que les macrophages alvéolaires ne peuvent pas se développer correctement s’ils manquent de C/EBPb. Le professeur Achim Leutz étudie depuis de nombreuses années la fonction de ce facteur de transcription. Il dirige le laboratoire de différenciation cellulaire et de tumorigenèse au MDC, qui a accueilli le groupe de recherche indépendant de Mildner. Parmi les autres chercheurs du MDC impliqués dans l’étude figuraient le Dr Uta Höpken et le Dr Darío Jesús Lupiáñez García. Grâce à des études de biologie moléculaire et à des expérimentations animales, l’équipe a pu expliquer le rôle de C/EBPb. Leurs résultats viennent d’être publiés dans la revue Sciences Immunologie.
Nous avons isolé des macrophages alvéolaires de souris saines et de celles dépourvues du gène C/EBPb et effectué in vitro des tests sur ces cellules immunitaires. Nous avons également effectué diverses analyses du génome et du transcriptome de cellules fraîchement isolées. »
Dr Dorothea Dörr, auteur principal de l’étude
Plus précisément, le chercheur a étudié les propriétés biologiques et moléculaires des AM, c’est-à-dire leur capacité à absorber et à métaboliser les lipides. Alors que les macrophages de souris saines exécutaient correctement leurs tâches, ceux extraits de souris génétiquement modifiées absorbaient et stockaient une grande partie des lipides mais étaient incapables de les digérer. Au lieu de cela, ils ont gonflé en soi-disant « cellules de mousse » et ont rapidement péri, redéposant les lipides ingérés. Le même phénomène a été observé par des médecins traitant la maladie pulmonaire PAP. De plus, les macrophages défectueux se sont avérés à peine capables de proliférer.
Une pièce importante du puzzle
Des analyses moléculaires ont en outre montré qu’un autre gène important – également un facteur de transcription – est régulé à la baisse chez les souris dépourvues du gène C/EBPb : PPARg. Lorsqu’il est activé, cela stimule, entre autres, l’absorption des acides gras et la différenciation des cellules graisseuses et des macrophages dans le corps.
La maladie pulmonaire PAP est généralement le résultat de problèmes dans la voie de signalisation de la cytokine GM-CSF, qui signifie granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. « Nous savions déjà que certaines fonctions essentielles des macrophages alvéolaires sont contrôlées via la voie de signalisation GM-CSF », explique Mildner. « Maintenant, nous avons découvert que les macrophages déficients en C/EBPb présentent de graves dysfonctionnements dans la prolifération de ces cellules et la dégradation du surfactant, provoquant une pathologie de type PAP chez la souris. » Il semble donc que C/EBPb soit le chaînon régulateur manquant entre les voies de signalisation GM-CSF et PPARg. « C’est comme un puzzle », explique Leutz. « Si vous mettez une certaine pièce, d’autres pièces manquantes sont soudainement beaucoup plus faciles à trouver. »
Une clé pour comprendre d’autres maladies ?
Les macrophages sont peut-être les cellules charognards du système immunitaire, mais ils font bien plus que simplement éliminer les bactéries et les virus de notre système. Chaque organe a ses propres macrophages spécialisés. Dans le remodelage du cerveau, par exemple, ils ont pour tâche de décomposer les neurones et les synapses qui ne sont plus nécessaires. S’ils n’effectuent pas cette tâche correctement, des maladies du système nerveux central peuvent se développer.
Le métabolisme lipidique défectueux n’est pas seulement la cause fondamentale de la PAP ; il est également responsable de l’athérosclérose, une maladie vasculaire grave. Au cours de cette maladie, de plus en plus de dépôts graisseux s’accumulent sur les parois des artères, où ils sont piégés par les globules blancs comme les macrophages. Ces macrophages ingèrent les lipides mais ne peuvent pas les décomposer correctement, ils gonflent donc et forment des plaques. Si jamais les plaques s’ouvrent, la graisse à l’intérieur s’échappe et peut former des caillots bloquant les artères, ce qui peut provoquer un accident vasculaire cérébral ou une crise cardiaque.
« Nous pensons que la voie de signalisation que nous avons mise en lumière pourrait être importante dans de nombreuses maladies liées aux lipides », déclare Mildner. « La question est donc maintenant de savoir si ce que nous avons appris des macrophages alvéolaires pourrait également nous aider à mieux comprendre l’athérosclérose et l’obésité morbide (adiposité). »
Quant au PAP, un nouveau traitement pourrait maintenant se profiler à l’horizon. On connaît déjà des agents thérapeutiques capables de moduler PPARg. S’il est utilisé en association avec un médicament activateur de C/EBPb, il peut être possible de relancer le métabolisme lipidique des macrophages alvéolaires dérégulés.
