La recherche révèle un mécanisme sous-jacent à la dyskinésie de Parkinson

De nombreuses personnes atteintes de la maladie de Parkinson finissent par développer des mouvements débilitants appelés dyskinésie, un effet secondaire de leur médicament de remplacement de la dopamine bien nécessaire. Le mécanisme sous-jacent à cet effet secondaire indésirable était inconnu jusqu'à présent. Une collaboration internationale dirigée par Scripps Research, en Floride, a trouvé une cause clé, et avec elle, potentiellement, une nouvelle voie pour fournir des secours.

La thérapie de remplacement de la dopamine améliore d'abord les symptômes de Parkinson, mais le traitement finit par céder la place à des mouvements incontrôlables et saccadés du corps. Mais pourquoi? De nouvelles recherches montrent que sous-jacent à ce développement est le coup de pouce involontaire de la thérapie d'une protéine avec le nom difficile à manier Ras-guanine nucléotide-release factor 1, ou RasGRP1 pour faire court. Cette augmentation de RasGRP1 produit une cascade d'effets qui conduisent à des mouvements involontaires anormaux connus sous le nom de LID, ou dyskinésie induite par L-DOPA, explique le co-auteur principal Srinivasa Subramaniam, Ph.D., professeur agrégé de neurosciences à Scripps Research, Floride .

De manière encourageante, la collaboration a révélé que chez les souris appauvries en dopamine et d'autres modèles animaux, l'inhibition de la production de RasGRP1 dans le cerveau pendant le remplacement de la dopamine diminuait les mouvements involontaires sans nier les effets utiles de la thérapie à la dopamine.

Dans l'ensemble, la recherche offre une nouvelle voie pour atténuer la dyskinésie de Parkinson tout en permettant le maintien de la thérapie de remplacement de la dopamine, dit Subramaniam.

Le groupe de Subramaniam s'intéresse depuis longtemps à la signalisation cellulaire dans le cerveau sous-jacente aux mouvements moteurs et à la façon dont elle est affectée par les maladies cérébrales, dont Huntington et Parkinson.

Les patients parkinsoniens décrivent la dyskinésie induite par le traitement comme l'une des caractéristiques les plus débilitantes de leur maladie. Ces études montrent que si nous pouvons réguler à la baisse la signalisation RasGRP1 avant le remplacement de la dopamine, nous avons la possibilité d'améliorer considérablement leur qualité de vie. « 

Srinivasa Subramaniam, Ph.D., professeur agrégé de neurosciences à Scripps Research, Floride

L'étude, «RasGRP1 est un facteur causal dans le développement de la dyskinésie induite par la L-DOPA dans la maladie de Parkinson», publiée dans la revue Avancées scientifiques 1er mai. Outre Subramaniam, le co-auteur principal est Alessandro Usiello, Ph.D., de l'Université de Campanie Luigi Vanvitelli, Caserta, Italie, et du Behavioral Neuroscience Laboratory at Ceinge Biotecnologie Avanzate, Naples, Italie.

La dopamine est un neurotransmetteur et une hormone qui joue un rôle clé dans le mouvement, l'apprentissage, la mémoire, la motivation et l'émotion. La maladie de Parkinson se développe lorsque des neurones producteurs de dopamine dans une région du milieu du cerveau appelée substantia nigra cessent de fonctionner ou meurent. C'est une région du cerveau associée à la fois à l'initiation du mouvement et à la récompense, de sorte que sa déficience provoque une grande variété de symptômes, notamment de la raideur, des problèmes d'équilibre, des difficultés à marcher, des tremblements, une dépression et des problèmes de mémoire.

Les médecins traitent la maladie de Parkinson avec une thérapie de remplacement de la dopamine, souvent un médicament appelé lévodopa. Le cerveau convertit la lévodopa en dopamine, et à des doses appropriées, cela conduit à la résolution des symptômes. Mais à mesure que la dose et la durée augmentent, un effet secondaire appelé dyskinésie peut se développer. Après une décennie, environ 95 pour cent des patients atteints de Parkinson connaîtront un certain degré de dyskinésie involontaire, dit Subramaniam.

La dyskinésie est différente du tremblement, selon la Fondation Michael J. Fox.

« Cela peut ressembler à de la fébrilité, de la contorsion, des tremblements, un balancement de la tête ou un balancement du corps », explique la fondation. « Beaucoup de gens disent qu'ils préfèrent la dyskinésie à la raideur ou à une mobilité réduite. D'autres, cependant, ont une dyskinésie douloureuse ou des mouvements qui interfèrent avec l'exercice ou les activités sociales ou quotidiennes. »

La raison de son développement a échappé aux scientifiques. Subramaniam et son équipe avaient étudié le problème au cours de la dernière décennie, les menant finalement à la découverte que la signalisation RasGRP1 était le principal coupable.

« Il y a un besoin immédiat de nouvelles cibles thérapeutiques pour arrêter la LID ou la dyskinésie induite par la L-DOPA dans la maladie de Parkinson », dit Subramaniam. « Les traitements actuellement disponibles fonctionnent mal et ont de nombreux autres effets secondaires indésirables. Nous pensons que cela représente une étape importante vers de meilleures options pour les personnes atteintes de la maladie de Parkinson. »

Les prochaines étapes de la recherche seront de découvrir la meilleure voie pour réduire de manière sélective l'expression de RasGRP1 dans le striatum sans affecter son expression dans d'autres parties du corps, dit Subramaniam.

« La bonne nouvelle est que chez les souris, un manque total de RasGRP1 n'est pas mortel, donc nous pensons que le blocage de RasGRP1 avec des médicaments, ou même avec la thérapie génique, peut avoir très peu ou pas d'effets secondaires majeurs », a déclaré Subramaniam.

« Il est rare qu'une institution à but non lucratif possède l'expertise en chimie médicinale et en développement de médicaments nécessaire pour identifier et développer une telle thérapie, mais nous l'avons chez Scripps Research », explique Subramaniam. « Notre prochaine tâche est de développer des composés appropriés capables de bloquer RasGRP1 dans le striatum. »