« Nos découvertes ont un potentiel translationnel immédiat, ce qui est très excitant », a déclaré l’auteur principal de l’étude, Maria Castro, Ph.D., RC Schneider Collegiate Professor of Neurosurgery et professeur de biologie cellulaire et du développement à Michigan Medicine.
L’équipe a développé un modèle murin de gliome pédiatrique avec une mutation d’histone appelée H3.3-G34. La mutation est observée chez environ la moitié des enfants atteints d’un cancer du cerveau. Le modèle de souris a permis aux chercheurs d’étudier la biologie de la tumeur en présence d’un système immunitaire fonctionnel, révélant des perspectives prometteuses pour la survie à long terme.
Les tumeurs porteuses de la mutation H3.3 ont un défaut dans la façon dont elles réparent l’ADN. Cela signifie que les tumeurs sont plus sensibles à la radiothérapie, un traitement qui agit en endommageant l’ADN. Combinée à la chirurgie, la radiothérapie est le traitement standard du gliome pédiatrique de haut grade.
La découverte a également suggéré de synergiser l’effet en associant le rayonnement à un inhibiteur à petite molécule qui altère encore plus la réponse aux dommages à l’ADN. Ils l’ont testé à la fois sur des cultures de cellules humaines et sur des souris en utilisant du pamiparib, un inhibiteur de PARP dont il a été démontré qu’il traverse la barrière hémato-encéphalique.
« Si nous combinons de petites molécules qui inhibent la réparation de l’ADN avec la radiothérapie, le rayonnement devient beaucoup plus efficace. Nous avons constaté que cette approche a non seulement amélioré la survie médiane des souris, mais nous a également donné des survivants à long terme », a déclaré Santiago Haase, Ph.D. ., stagiaire postdoctoral au laboratoire Castro-Lowenstein. Haase est le premier auteur de l’article, publié dans le Journal d’investigation clinique.
De plus, lorsque les chercheurs ont injecté une autre tumeur aux souris qui avaient reçu le traitement combiné et qui avaient survécu à long terme, 80 % des souris ont pu éliminer la nouvelle tumeur sans aucun traitement supplémentaire. Cela suggère une mémoire immunitaire, qui pourrait s’avérer cruciale dans la prévention de la récidive du cancer.
C’est essentiel. Cette tumeur particulière peut souvent être enlevée par chirurgie. Mais environ un an plus tard, la tumeur réapparaît – et c’est ce qui tue le patient. En combinant le rayonnement avec une petite molécule qui inhibe la réparation de l’ADN, non seulement nous éliminons la masse tumorale primaire, mais nous enrôlons la mémoire immunologique pour protéger ces animaux contre la récidive tumorale. C’est une considération importante. »
Maria Castro, Ph.D., professeure collégiale RC Schneider de neurochirurgie et professeure de biologie cellulaire et du développement à Michigan Medicine
Un essai clinique précédent a testé un inhibiteur de PARP différent dans le gliome pédiatrique de haut grade, mais il a été interrompu en raison d’une mauvaise réponse. Les chercheurs ont examiné l’inhibiteur utilisé, le véliparib, et ont constaté qu’il n’était pas aussi efficace que le pamiparib pour traverser la barrière hémato-encéphalique. De plus, il n’était pas aussi efficace pour tuer les cellules tumorales. Lorsqu’il a été testé sur le modèle animal, il n’a pas procuré de bénéfice de survie en combinaison avec le rayonnement. L’essai n’a pas non plus sélectionné de patients sur la base de mutations génétiques.
« C’est un bel exemple de la façon dont la médecine de précision peut fonctionner. Lorsque nous pouvons faire le profilage moléculaire des tumeurs, cela peut nous montrer quelle thérapie mettre en œuvre par rapport aux mutations que les cellules tumorales hébergent. Une taille ne convient pas à tous », a déclaré Pedro Lowenstein, MD, Ph.D., professeur collégial Richard C. Schneider de neurochirurgie et professeur de biologie cellulaire et du développement à Michigan Medicine.
Allant plus loin, les chercheurs ont également observé des morceaux d’ADN à l’extérieur du noyau de la cellule dans le cytoplasme, un phénomène inhabituel qui suggère une infection virale ou des dommages cellulaires. Poursuivant cela, ils ont découvert que l’ADN dans le cytoplasme stimule une voie appelée STING, qui agit comme une sonnette d’alarme pour le système immunitaire, signalant que quelque chose ne va pas.
« La voie STING a été activée dans ces cellules tumorales, ce qui suggère un autre nouvel angle thérapeutique par lequel nous pouvons traiter ces tumeurs, qui bloque la voie STING », a déclaré Castro.
L’association d’un agoniste de STING à un rayonnement a conduit à une survie à long terme et à une mémoire immunologique chez 60 % des souris traitées.
La mutation H3.3 est systématiquement recherchée chez les patients pédiatriques atteints de cancer. De plus, toutes les thérapies testées sont déjà approuvées par la FDA. Les chercheurs travaillent actuellement à traduire leurs découvertes en deux essais cliniques, l’un pour tester le pamiparib avec rayonnement et l’autre utilisant un agoniste STING avec rayonnement.
