Depuis plus d’un siècle, la maladie d’Alzheimer (MA) est considérée comme irréversible. Par conséquent, la recherche s’est concentrée sur la prévention ou le ralentissement des maladies plutôt que sur le rétablissement. Malgré des milliards de dollars dépensés en décennies de recherche, il n’y a jamais eu d’essai clinique sur un médicament contre la MA dont l’objectif était d’inverser la maladie et de rétablir la fonction.
Aujourd’hui, une équipe de recherche des hôpitaux universitaires, de l’université Case Western Reserve et du centre médical Louis Stokes Cleveland VA a remis en question ce dogme de longue date dans le domaine. Ils ont testé si les cerveaux déjà gravement atteints de MA avancée pouvaient récupérer.
L'étude, dirigée par Kalyani Chaubey, PhD, du laboratoire Pieper, publiée aujourd'hui dans Rapports cellulaires Médecine. En étudiant divers modèles précliniques de souris et de cerveaux humains atteints de MA, l'équipe a montré que l'incapacité du cerveau à maintenir des niveaux normaux d'une molécule d'énergie cellulaire centrale, le NAD+est un moteur majeur de la MA, et que le maintien d'un NAD approprié+ l’équilibre peut prévenir et même inverser la maladie.
NAD+ les niveaux diminuent naturellement dans tout le corps, y compris dans le cerveau, à mesure que les gens vieillissent. Sans NAD approprié+ équilibre, les cellules finissent par devenir incapables d’exécuter les processus critiques nécessaires à leur bon fonctionnement et à leur survie. Dans cette étude, l'équipe a montré que la baisse du NAD+ est encore plus grave dans le cerveau des personnes atteintes de MA, et que cela se produit également dans des modèles murins de la maladie.
Bien que la MA soit une maladie spécifiquement humaine, elle peut être étudiée en laboratoire avec des souris conçues pour exprimer des mutations génétiques qui provoquent la MA chez l'homme. Les chercheurs ont utilisé deux de ces modèles. Une lignée de souris portait plusieurs mutations humaines dans le traitement de l'amyloïde, et l'autre lignée de souris portait une mutation humaine dans la protéine tau. Les pathologies amyloïde et tau sont deux des événements précoces majeurs de la MA, et les deux lignées de souris développent une pathologie cérébrale ressemblant à la MA, notamment une détérioration de la barrière hémato-encéphalique, une dégénérescence axonale, une neuroinflammation, une neurogenèse hippocampique altérée, une transmission synaptique réduite et une accumulation généralisée de dommages oxydatifs. Ces souris développent également de graves déficiences cognitives qui ressemblent à celles observées chez les personnes atteintes de MA.
Après avoir découvert que NAD+ Les niveaux dans le cerveau ont diminué précipitamment dans la MA chez l'homme et la souris, l'équipe de recherche a testé si elle prévenait la perte de NAD dans le cerveau.+ équilibre avant l’apparition de la maladie ou restauration du NAD cérébral+ l’équilibre après une progression significative de la maladie, pourrait respectivement prévenir ou inverser la MA. L'étude était basée sur leurs travaux antérieurs, publiés dans Actes de la National Academy of Sciences USA, montrant que la restauration du NAD du cerveau+ L'équilibre a permis une récupération pathologique et fonctionnelle après un traumatisme crânien grave et de longue durée. Ils ont rétabli l’équilibre du NAD+ en administrant un agent pharmacologique désormais bien caractérisé connu sous le nom de P7C3-A20, développé dans le laboratoire Pieper.
Remarquablement, non seulement la préservation du NAD+ L’équilibre a protégé les souris du développement de la MA, mais un traitement retardé chez les souris atteintes d’une maladie avancée a également permis au cerveau de corriger les événements pathologiques majeurs provoqués par les mutations génétiques. De plus, les deux lignées de souris ont entièrement récupéré leurs fonctions cognitives. Cela s'est accompagné de taux sanguins normalisés de tau 217 phosphorylé, un biomarqueur clinique récemment approuvé de la MA chez l'homme, confirmant l'inversion de la maladie et mettant en évidence un biomarqueur potentiel pour de futurs essais cliniques.
« Nous avons été très enthousiasmés et encouragés par nos résultats », a déclaré Andrew A. Pieper, MD, PhD, auteur principal de l'étude et directeur du Brain Health Medicines Center du Harrington Discovery Institute de l'UH. « La restauration de l'équilibre énergétique du cerveau a permis une récupération pathologique et fonctionnelle chez les deux lignées de souris atteintes de la maladie d'Alzheimer avancée. L'observation de cet effet dans deux modèles animaux très différents, chacun motivé par des causes génétiques différentes, renforce l'idée selon laquelle la restauration de l'équilibre NAD+ du cerveau pourrait aider les patients à se remettre de la maladie d'Alzheimer. »
Le Dr Pieper est également titulaire de la chaire Morley-Mather en neuropsychiatrie à l'UH et au CWRU Rebecca E. Barchas, MD, DLFAPA, chaire universitaire en psychiatrie translationnelle. Il est psychiatre et enquêteur au Louis Stokes VA Geriatric Research Education and Clinical Center (GRECC).
Les résultats suscitent un changement de paradigme dans la façon dont les chercheurs, les cliniciens et les patients peuvent envisager le traitement de la MA à l'avenir. « Ce qu'il faut retenir, c'est un message d'espoir : les effets de la maladie d'Alzheimer ne sont peut-être pas inévitablement permanents », a déclaré le Dr Pieper. « Le cerveau endommagé peut, dans certaines conditions, se réparer et retrouver ses fonctions. »
Le Dr Chaubey a en outre expliqué : « Grâce à notre étude, nous avons démontré un moyen médicamenteux d'y parvenir dans des modèles animaux, et avons également identifié des protéines candidates dans le cerveau humain atteint de la maladie d'Alzheimer qui pourraient être liées à la capacité d'inverser la maladie d'Alzheimer. »
Le Dr Pieper a souligné que le NAD actuellement disponible en vente libre+-il a été démontré dans des modèles animaux que des précurseurs augmentent le NAD cellulaire+ à des niveaux dangereusement élevés qui favorisent le cancer. L'approche de cette étude utilise cependant un agent pharmacologique (P7C3-A20) qui permet aux cellules de maintenir leur bon équilibre de NAD.+ dans des conditions de stress autrement accablant, sans élever le NAD+ aux niveaux supraphysiologiques.
« C'est important lorsqu'on envisage les soins aux patients, et les cliniciens devraient envisager la possibilité que des stratégies thérapeutiques visant à rétablir l'équilibre énergétique du cerveau puissent ouvrir la voie à la guérison de la maladie », a déclaré le Dr Pieper.
Ce travail encourage également de nouvelles recherches sur des approches complémentaires et d'éventuels tests sur les patients, et la technologie est commercialisée par la société Glengary Brain Health, basée à Cleveland, cofondée par le Dr Pieper.
« Cette nouvelle approche thérapeutique du rétablissement doit être intégrée à des essais cliniques humains soigneusement conçus pour déterminer si l'efficacité observée dans les modèles animaux se traduit chez les patients humains », a expliqué le Dr Pieper. « Les prochaines étapes supplémentaires de la recherche en laboratoire comprennent l'identification des aspects de l'équilibre énergétique cérébral les plus importants pour le rétablissement, l'identification et l'évaluation d'approches complémentaires pour inverser la maladie d'Alzheimer, et la recherche si cette approche de rétablissement est également efficace dans d'autres formes de maladies neurodégénératives chroniques liées à l'âge. »
