Les résultats d’un nouvel essai de phase 1 dirigé par la Cleveland Clinic montrent qu’une thérapie expérimentale de « silence génique » a réduit les taux sanguins de lipoprotéine (a), un facteur clé du risque de maladie cardiaque, jusqu’à 98 %.
Les résultats de l’étude « APOLLO Trial : Magnitude and Duration of Effects of a Short-interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Placebo-pressed Double-blind Dose-ranging Trial » ont été présentés aujourd’hui lors d’une session scientifique de dernière minute à l’American College de Cardiologie 71st Session Scientifique Annuelle et publié simultanément en ligne dans le Journal de l’Association médicale américaine.
Dans l’essai, les participants qui ont reçu des doses plus élevées de SLN360 – un petit ARN interférent (siRNA) thérapeutique qui « fait taire » le gène responsable de la production de lipoprotéine (a) – ont vu leurs niveaux de lipoprotéine (a) chuter jusqu’à 96%-98 %. Cinq mois plus tard, les niveaux de lipoprotéine(a) de ces participants – également connus sous le nom de Lp(a) – sont restés inférieurs de 71 à 81 % à la valeur initiale.
Les résultats suggèrent que cette thérapie par siARN pourrait être un traitement prometteur pour aider à prévenir les maladies cardiaques prématurées chez les personnes présentant des niveaux élevés de Lp(a), qui affecteraient 64 millions de personnes aux États-Unis et 1,4 milliard de personnes dans le monde. On estime que près de 20 à 25 % de la population mondiale a une Lp(a) élevée.
Ces résultats ont montré l’innocuité et la forte efficacité de ce traitement expérimental pour réduire les niveaux de Lp(a), un facteur de risque génétiquement déterminé, courant mais auparavant incurable, qui entraîne une crise cardiaque prématurée, un accident vasculaire cérébral et une sténose aortique. Nous espérons qu’il sera également démontré que le développement ultérieur de cette thérapie réduira les conséquences de la Lp(a) dans le cadre clinique grâce à de futures études. »
Steven E. Nissen, MD, auteur principal de l’étude, directeur académique du Heart, Vascular & Thoracic Institute de la Cleveland Clinic
La Lp(a) présente des similitudes avec le LDL, également connu sous le nom de mauvais cholestérol. La Lp(a) est fabriquée dans le foie, où une protéine supplémentaire appelée apolipoprotéine(a) est attachée à une particule de type LDL. Contrairement à d’autres types de particules de cholestérol, les niveaux de Lp(a) sont génétiquement déterminés à 80 à 90 %. La structure de la particule Lp(a) provoque l’accumulation de plaques dans les artères, qui jouent un rôle important dans les maladies cardiaques. Une Lp(a) élevée augmente considérablement le risque de crises cardiaques et d’accidents vasculaires cérébraux.
Bien qu’il existe des thérapies efficaces pour réduire le risque de maladie cardiaque en abaissant le cholestérol LDL et d’autres lipides, il n’existe actuellement aucun traitement approuvé pour abaisser la Lp(a). Étant donné que les niveaux de Lp(a) sont déterminés par les gènes d’une personne, les changements de mode de vie tels que l’alimentation ou l’exercice n’ont aucun effet. Dans l’étude actuelle, la thérapie siARN réduit les niveaux de Lp(a) en « faisant taire » le gène responsable de la production de Lp(a) et en bloquant la création d’apolipoprotéine(a) dans le foie.
Dans l’essai APOLLO, les chercheurs ont recruté 32 personnes dans cinq centres médicaux de trois pays. Tous les participants avaient des niveaux de Lp(a) supérieurs à 150 nmol/L, avec un niveau médian de 224 nmol/L (75 nmol/L ou moins est considéré comme normal). Huit participants ont reçu un placebo et les autres ont reçu l’une des quatre doses de SLN360 via une seule injection sous-cutanée. Les doses étaient de 30 mg, 100 mg, 300 mg et 600 mg. Les participants ont été étroitement observés pendant les 24 premières heures après leur injection, puis évalués périodiquement pendant cinq mois.
Les participants recevant 300 mg et 600 mg de SLN360 ont présenté une réduction maximale de 96 % et 98 % des niveaux de Lp(a), et une réduction de 71 % et 81 % à cinq mois par rapport à la valeur initiale. Ceux qui ont reçu un placebo n’ont vu aucun changement dans les niveaux de Lp(a). Les doses les plus élevées ont également réduit le cholestérol LDL d’environ 20 à 25 %. Aucune conséquence majeure sur la sécurité n’a été signalée et l’effet indésirable le plus courant était une douleur temporaire au site d’injection. L’étude a été prolongée et les chercheurs continueront à suivre les participants pendant un an au total.
L’essai APOLLO a été financé par Silence Therapeutics plc (Nasdaq : SLN), Londres, Royaume-Uni. Le Dr Nissen a été consultant pour de nombreuses sociétés pharmaceutiques et a supervisé des essais cliniques pour Amgen, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, Esperion, Novartis, Novo Nordisk, Orexigen, Takeda et Pfizer. Cependant, il n’accepte pas d’honoraires, d’honoraires de consultation ou d’autres rémunérations de la part d’entités commerciales.
L’essai a été coordonné par le Cleveland Clinic Coordinating Centre for Clinical Research (C5Research) et parrainé par Silence Therapeutics plc (Nasdaq : SLN), Londres, Royaume-Uni.
